编者按

2025年5月7日至10日，欧洲肝病研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹盛大召开，南方医科大学南方医院陈金军教授团队成果丰硕，1项口头报告与4项壁报入选，聚焦肝硬化及肝衰竭领域的前沿研究，展现了中国学者在肝病诊疗中的创新视角，这一系列研究成果为肝衰竭的临床治疗提供了新的思路和方向。

《国际肝病》

您在研究中发现Orai-1和Calpain-2蛋白水平下降是血小板功能异常的关键因素。能否详细解释这两种蛋白在血小板激活中的具体作用机制？此外，肝衰竭患者体内持续高浓度胶原刺激如何导致这两种蛋白的表达下调？

陈金军教授：该研究入选了EASL 2025的壁报交流，第一作者是蒋秀华博士。这项研究主要有以下几项发现：其一，慢加急性肝衰竭人群的血小板数量虽然不低，但功能却出现了下降，最主要的表现便是对二磷酸腺苷（ADP）和花生四烯酸（AA）的反应减弱，而这些病人并未服用过抗血小板药物，这一反常现象激发了我们探索个中原因的兴趣。毕竟，慢加急性肝衰竭患者一旦血小板功能下降，其预后往往会变差，像肝性脑病、急性肾损伤、感染等并发症的发生风险以及短期死亡率均会升高，所以我们致力于探究其背后的机制。

早期通过血小板蛋白组学研究，我们发现了两个非常关键的蛋白。其中一个是Orai-1蛋白，它主要负责协助钙离子从细胞外流入细胞内。血小板若要被激活并发挥正常功能，需先将细胞外的钙离子转运至细胞内，以开启后续的活化流程。当Orai-1的数量与功能下降时，就意味着出现外钙内流障碍，血小板对ADP和AA的反应也随之下降。

另一个是Calpain-2蛋白，该蛋白承担着维系细胞器间链接、应对外力变化等作用，是促进血小板细胞骨架重构和收缩的关键蛋白。经蛋白组学比较及后续验证，我们发现其相对数量和整体功能均在下降。进一步的实验中我们进行了反向验证，我们使用Calpain-2抑制剂后发现，健康的血小板也会出现类似肝衰竭患者血小板功能障碍的情况。由此初步推测，肝衰竭患者血小板功能下降可能与这两种蛋白密切相关。

鉴于此，我们进一步深挖其原因。众所周知，在慢加急性肝衰竭进程中会出现大面积肝细胞坏死，其间细胞外基质成分的形成与降解失衡，胶原含量随之增多，这一现象也得到了血浆蛋白组学研究的印证，发现各胶原片段均显著增加，尤其是I型胶原蛋白。

基于此，蒋秀华博士开展了一系列体外实验，通过设置梯度依赖效应，即不断提高I型胶原浓度、延长刺激时间，观察到胶原含量的增加以及持续延长的刺激时间会导致血小板内Calpain-2和Orai-1蛋白水平出现下降。

从慢加急性肝衰竭的发病机制角度分析，我们推测，可能正是由于肝组织大面积坏死引发I型胶原增多，进而在持续刺激血小板的过程中，致使Orai-1和Calpain-2的水平与功能下降，最终在血小板功能上表现为对ADP和AA反应的减弱。血小板对于维持血管内血管稳定性及完整性修复有着举足轻重的作用，一旦其功能受损，肝脏、肺部、肾脏等部位的小血管完整性将受威胁，修复进程也会受阻，进而可推测患者容易陷入多器官衰竭的困境，这便是我们目前的研究成果。

当然，这一假说仍需更多证据支撑，尤其是体外以及动物实验数据，我们相信这是一个极具研究价值的现象，后续仍需持续深入探究。

《国际肝病》

您提到血小板输注显著提高了ADP反应性极低的肝衰竭患者的28天生存率。能否进一步说明这种治疗策略的适用人群筛选标准？在临床实践中，如何平衡血小板输注的潜在风险与治疗效果？

陈金军教授：在队列研究中，我们发现慢加急性肝衰竭患者，特别是存在两个或三个器官衰竭的患者，其血小板功能验证下降，显著影响预后。因此，我们推测这些患者可能需要尽快进行肝移植。然而，在肝移植前，我们的目标是维持其器官功能稳定，减少器官损伤。

基于这一目标，我们提出了两种可能的解决方案。其一，通过血浆置换或特殊的人工肝脏支持来去除循环血液中的I型胶原，以缓解血小板功能障碍；其二，最直接可用的治疗手段便是为患者输注新鲜健康人的血小板，以恢复一定程度的血小板功能。

在前瞻性研究的回顾性分析中，我们回顾了血小板功能检测队列中接受血小板输注的患者数据。经过匹配分析后，我们发现血小板输注确实能够降低肝衰竭患者的28天病死率。尽管大部分患者的血小板数量有所下降，但也有个别患者血小板数量并不算低。

目前，我们正在进行一项前瞻性随机对照研究，且几乎所有患者都已完成入组。此外，我们还开展了一项多中心集群随机对照研究，两项研究均处于收尾阶段。结果显示，血小板输注确实可以降低慢加急性肝衰竭患者4周的病死率。

关于适用人群筛选标准，这是一个至关重要的问题。我们选择的标准是血小板ADP抑制率大于70%的患者。因为在队列研究中，这类患者的短期病死率极高，因此成为干预重点。目前的研究结果初步验证了我们的假设，因此我们将血小板ADP抑制率大于70%作为输注血小板的治疗标准。

至于血小板输注的潜在风险，这确实是一个值得考虑的问题。患者可能存在血小板数量低但功能正常、血小板数量正常且功能正常，以及血小板数量正常但功能下降等情况。在采用ADP抑制率大于70%的筛选标准后，我们为患者输注血小板时，并未观察到急性肺损伤、血栓、输注相关免疫反应风险等严重不良事件。尽管肝衰竭患者本身存在多种主诉、实验室指标异常以及不良事件，但我们尚未发现与血小板输注直接相关的不良事件。当然，我们需要更多的数据来进行进一步分析。

目前来看，对于血小板ADP抑制率大于70%的患者，输注至少一个单位的血小板似乎有助于短期获益，这至少为他们争取到了等待肝移植的机会。未来，我们可以对相关数据进行更详细的记录，以便后续分享。

《国际肝病》

基于当前发现，您认为未来应如何深入探索血小板功能异常与肝衰竭多器官功能障碍之间的关联？例如，是否计划研究靶向Orai-1或Calpain-2的干预手段以改善血小板功能？此外，这些发现是否可能拓展至其他凝血相关疾病的研究或治疗中？

陈金军教授：血小板是一种快速更新的细胞，源自骨髓中的巨核细胞脱落。然而，目前我们尚不清楚这些患者的巨核细胞功能是否已经下降，因此首个需要解答的问题是：这些患者的血小板在骨髓中是否功能正常，其Orai-1和Calpain-2水平是否正常？基于前期机制研究，我们推测患者的血小板在骨髓中可能是正常的，因为此时它们尚未受到高浓度、长时间I型胶原刺激的影响。我们推测，血小板在释放到外周血后，其功能才逐渐下降。

未来，我们计划开展几项工作。首先，我们需要确认在骨髓中尚未充分接触循环血液之前，血小板的功能及其Orai-1和Calpain-2水平是否正常，这一步骤至关重要。其次，我们期望探索通过药物治疗进一步改善患者血小板功能的方法。

目前，血小板生成素（TPO）受体激动剂这类药物已被用于提升血小板数量，我们推测它可能促使功能相对正常的血小板释放，进而修复损伤的内皮细胞，减轻多器官损伤。近期，中国学者开展了一项关于TPO受体激动剂在肝衰竭治疗中的研究，初步结果显示其可能改善预后，尚需大规模验证。我们计划未来进一步验证这一机制，尽管目前该药物尚未获批用于肝衰竭治疗，属于超适应证用药范畴，但我们已着手准备开展小样本随机对照研究，以验证这一概念。

此外，我们也在考虑其他潜在的治疗手段。例如，通过血浆置换或其他人工肝脏支持治疗来降低循环血液中的胶原水平，这或许是一种直接的治疗策略。但更为关键的是尽快控制肝脏损伤或其他组织损伤，因为这些损伤是胶原产生的根源。随着研究的深入，未来可能会涌现出更多治疗手段，当然，这些都需要更多的体外和体内研究来支持。

《国际肝病》

本次EASL会议上，您团队的多项研究同时入选壁报交流，体现了团队在肝病研究领域的广泛布局。能否分享这些不同研究方向是如何协同推进的？

陈金军教授：本次会议上，我们团队有一项口头发言以及四项壁报展示，研究内容均聚焦于肝硬化相关领域。其中，口头发言的主题是关于双重血浆分子吸附系统（DPMAS）治疗慢加急性肝衰竭的全国多中心研究，这一研究基于我们团队的“远航项目”所收集的数据开展。

除上述研究外，我们还有两项壁报展示关注于肝硬化门脉高压的无创诊断与检测技术，旨在为代偿期肝硬化患者提供更为便捷的检测手段。另一项研究则聚焦于急性失代偿肝硬化患者中的人巨细胞病毒再激活问题。此前提及的有关血小板功能障碍的研究以及口头报告，主要针对的是在肝硬化基础上发生急性失代偿进一步恶化的慢加急性肝衰竭患者。

目前，我们将研究重点聚焦于终末期肝病患者群体，致力于探索该类患者群体中尚未得到满足的临床需求。我们不仅开展临床研究，还涉足转化研究以及治疗策略的探索，尽管这一过程充满挑战，但成果初显，也正因如此，我们对团队成员的贡献表示由衷的感谢。蒋秀华博士是血小板研究的第一作者之一；黎倍伶副教授担任“远航计划”主要协调员；张晓丰博士负责门脉高压检测新技术相关研究并担任第一作者；王海玉副教授在无创诊断预后研究中亦是第一作者之一；洪畅泽博士则专注于人巨细胞病毒研究。

此外，我也注意到国内众多同行带领各自团队积极参会，这充分彰显了中国在肝病、肝硬化、脂肪肝、门脉高压、乙肝以及肝癌等多个研究领域的卓越成就，令人振奋。未来，我们期待能与国内外同行建立更紧密的合作关系，共同推动肝硬化终末期肝病相关研究迈向新高度。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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