代谢失调相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一。随着肥胖、糖尿病及代谢综合征患病率不断上升，MASLD疾病负担持续增加，并逐渐成为肝硬化、肝癌及肝移植的重要原因。然而，目前临床对于MASLD的发病机制仍缺乏充分认识，针对疾病进展的有效治疗手段也十分有限。在第63届欧洲肝病学会（EASL）年会上，德国柏林夏里特医学院（Charité–Universitätsmedizin Berlin）刘寒旸研究员牵头的一项中德合作研究（摘要号：GS-004-YI），围绕肝脏空间分区（liver zonation）、免疫微环境及代谢调控之间的关系展开系统研究，揭示了肝细胞关键转录因子HNF4A在MASLD发生发展中的重要作用，并提出“肝细胞-巨噬细胞互作驱动代谢失衡”的新观点。相关研究为理解MASLD进展机制及开发精准治疗策略提供了新的理论基础。

该研究入选EASL专题汇报环节（General Session）。5月28日上午，刘寒旸研究员作为本课题的PI在主会场进行了汇报

主要研究结果

01

空间单细胞多组学揭示MASLD肝脏分区（liver zonation）发生系统性重塑

研究团队整合人类MASLD肝脏的空间转录组、空间代谢组及单细胞多组学数据，系统描绘了疾病进展过程中肝细胞分区的动态变化。结果发现，正常肝脏中沿门静脉-中央静脉轴形成的代谢分区在MASLD中逐渐失衡。尤其是与脂质代谢相关的Zone 3特征明显扩张，而部分中间区域（Zone 2）则出现异常代谢活跃状态。进一步分析显示，MASLD肝细胞逐渐丧失原有成熟状态，并伴随空间代谢程序重构。这提示，MASLD不仅是脂质堆积性疾病，更是一种涉及肝脏空间结构与代谢稳态共同紊乱的复杂疾病。

02

HNF4A呈现Zone 2富集特征，并与疾病进展相关

研究进一步筛选与MASLD分区重塑相关的关键调控因子，发现HNF4A在疾病肝脏中呈现明显的Zone 2富集特征。研究团队分析158例MASLD患者队列样本后发现，HNF4A整体表达量并未随疾病严重程度发生显著改变，但其空间分布模式出现明显异质性变化。这意味着，MASLD中真正重要的并非“HNF4A是否升高或降低”，而是“HNF4A在肝脏何处表达”。研究团队认为，HNF4A可能作为连接肝细胞代谢功能与空间分区稳态的重要调控节点，在MASLD进展中发挥关键作用。

03

巨噬细胞来源驱动肝细胞代谢分区重编程

机制研究进一步发现，脂质刺激下的巨噬细胞会大量释放促炎因子，不仅可抑制肝细胞HNF4A表达，还可推动肝细胞向更偏脂质合成的“Zone 3样”代谢状态转变，同时削弱部分正常代谢功能。研究提示，在MASLD中，炎症信号与代谢重编程之间形成了持续强化的“免疫-代谢互作环路”，可能推动疾病不断进展。

研究结论

该研究从“空间生物学+免疫代谢互作”角度，为研究MASLD提供了肝细胞-巨噬细胞交互的新机制，也提示未来MASLD治疗可能需要更加关注肝脏局部微环境及分区特异性干预策略。

致谢：感谢参与本研究的国际合作团队的合作者们！

专家简介

刘寒旸

德国柏林夏里特医学院

(Charité–Universitätsmedizin Berlin）

医学博士，柏林夏里特医学院副研究员，德国科学基金会（ DFG）“瓦尔特·本杰明”学者。

研究领域为肝脏代谢和巨噬细胞免疫，主要研究方法包括原代细胞培养、体外器官模型开发和应用、单细胞空间多组学分析等。曾获得中国教育部研究生奖学金、美国肝病协会（AASLD）早期研究者奖和欧洲肝病协会（EASL）年会全额补助奖。研究获得国家自然科学基金青年项目和德国全球人才计划（Global Minds Initiative Germany）项目等资助。共发表SCI论文40余篇，其中以第一作者或通讯作者论文16篇。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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