编者按：岁末迎新，我们回望耕耘与收获，亦眺望未来的探索之路。在肝病领域日新月异的发展和变化浪潮中，药物性肝损伤（DILI）的发病率随新药涌现与保健品的普及而持续攀升，已成为临床上急性肝损伤的主要病因。

作为《国际肝病》2025年度盘点特别专题的重要板块，本期聚焦DILI领域的实践与突破，我们特别邀请到解放军东部战区总医院于乐成教授，以年度回顾与前瞻的视角，系统梳理近10年我国DILI的流行病学特征变迁、诊断策略争议与优化路径、严重程度分级的国际经验与中国实践、以及特殊人群的风险管理要点。

— PART. 01 —
流行病学：DILI发病率持续攀升与开展全国研究的必要性

《国际肝病》：2025年，我国DILI真实世界研究迈出了坚实一步，通过不断完善多中心、大样本真实世界研究设计，有望在不久的未来，基于高级别循证医学证据，揭示我国DILI真实世界的发病率、致病药物谱、高危人群特征等重要数据。能否请您介绍一下相关的研究背景，以及开展DILI真实世界研究的必要性和重要性？

于乐成教授：DILI是最常见的药物不良反应之一，严重时可导致肝衰竭甚至危及生命，也是药物上市后遭遇撤市的重要原因。近年来，随着乙型肝炎、丙型肝炎得到有效控制，非感染性肝病（如DILI、代谢相关脂肪性肝病、自身免疫性肝病等）在病房中的比例逐渐增加，其中DILI已成为急性肝损伤的主要病因。社会环境的变化，科技的进步，以及疾病谱的改变，共同推动了新疗法特别是新药的不断涌现；同时，保健品的应用在中国民众十分常见，这些因素均导致DILI的发病率持续升高。然而，DILI的预警预防、诊断评估、治疗管理等策略尚未形成获得广泛公认的统一标准，广大临床医生和患者对DILI的相关认知也存在很大差异，甚至国内外肝病专业相关的指南和非肝病专业的亚专科DILI指南或共识亦存在表述不一致或自相矛盾的情况，给DILI的临床诊治和预防带来很大困惑。因此，亟需通过大样本、多中心真实世界研究，提供可靠的循证医学证据，以帮助广大临床医师在实践中明辨现有DILI管理策略的是与非，尤其是对DILI的临床诊断逻辑、诊断标准、严重程度评估及治疗策略的合理化进行深度思考。这些都是开展DILI真实世界研究的核心动力。

《国际肝病》：目前对DILI的流行病学特征了解是否充分？存在哪些问题？

于乐成教授：从现有数据库中的研究报告来看，我国DILI流行病学数据主要涉及部分地区、部分医疗单位或特定群体（例如接受抗结核药物治疗的患者群体、接受特定抗癌药物治疗的肿瘤患者、接受高效抗逆转录病毒治疗的HIV感染者等）的发病率、致病药物及风险因素，这些流行病学数据对于了解我国DILI的流行病学特征具有重要意义，但也存在明显的局限性。相关研究存在样本量较小、DILI病例入选标准不严格、不同文献所采用的DILI诊断标准不一致等情况，这不仅导致难以得出可靠的结论，也使得不同研究之间的比较存在困难。

为此，我们需要在真正合乎临床实践需要和DILI发生发展规律的前提下，开展全国多中心、大样本的真实世界研究，包括但不限于系统梳理近10年来我国DILI发病的实际情况，明确哪些药物（尤其是近年上市的新药）是主要的致病因素及其构成比，并应用符合我国临床实践的准则和方案评估其临床特点和严重程度。用令人信服的数据分析相关药物引起肝损伤的风险大小及其影响因素。

— PART. 02 —
诊断策略的不足与优化方向

《国际肝病》：当前，DILI的诊断方法存在哪些局限性？现有工具在临床实践中面临哪些具体挑战？

于乐成教授：绝大多数DILI缺乏特征性或特异性临床表现、生物学标志物、影像特点和病理组织学改变，因此主要依赖排除法进行诊断，即需要排除HBV和HCV感染等其他可引起肝损伤的病因。排除法包括量表评估法和专家观点法。常用的量表评估法中，RUCAM量表应用最久（已30余年），也最为临床所接受，但长期的临床实践显示其存在相关环节的不合理之处：

其一是停药后生化指标的变化趋势与赋分之间的逻辑关系未必完全合理：在RUCAM量表中，停用可疑肝损伤药物后，特定时间段内ALT和ALP等生化指标的变化趋势和幅度是重要的评分因素，虽然这样规定有一定的合理性，在部分患者确实符合这种规律，但这种人为规定的标准未必与所有的真实情况都有很好的切合性；特别是由于药物相关自身免疫样激发因素的存在，停药后30天内ALT下降小于50%被赋予-2分可能会导致对药物与肝损伤之间因果关系的判断产生偏差甚至误判。在临床实践中，即使停药后肝酶（ALT和ALP等）未下降甚至继续升高，也不能简单地据此否定药物与肝损伤之间的因果关联。

其二是易感因素与待排查疾病之间的逻辑冲突：RUCAM量表在易感因素中将“饮酒”定为加分因素，但在需鉴别的疾病中将“酒精性肝病”的存在作为减分项，二者存在逻辑对立。合理解决该问题和对RUCAM量表进行必要的优化，有赖大样本真实世界研究提供大数据支撑。

其三是再激发试验的结果判断标准很可能存在某种程度的误读。再激发阳性固然是DILI临床诊断的金标准，是重要的加分因素。但再激发阴性实际上并不能可靠地排除DILI，亦即不是可靠的减分因素，因而将再激发阴性赋予“-2”分很可能会导致对某些DILI病例的误诊。例如，结核病患者因抗结核药导致肝损伤而停用抗结核药物后，若在某些情况下因结核病进展可能危及生命而需要再次应用原方案抗结核治疗时，通过控制药物种类和剂量，患者有可能并不出现再激发阳性，但不能据此否认先前的DILI是由抗结核药物所致。在抗癌药物相关的肝损伤临床实践中，也存在类似的现象。可见，如何根据具体情况实施再激发试验和判读结果，是今后需要深入研究的重要内容之一。

《国际肝病》：结合本年度DILI领域的研究进展，您认为当前主流的严重程度分级方案存在哪些不足？这些不足对临床实践或指南更新产生了哪些影响？

于乐成教授：对DILI进行严重程度分级是DILI临床诊治和研究的重要内容之一。关于DILI的严重程度分级，尚无得到国际广泛公认的统一的标准，或者说目前并不存在所谓国际通用的DILI严重程度分级标准。目前主要有以下几种方案，临床上应当科学看待，择优选用：

2008年美国药物性肝损伤网络（DILIN）前瞻性研究的DILI严重程度分级方案：将DILI分为1级（轻度）、2级（中度）、3级（中度需住院或住院时间延长）、4级（重度，大致相当于急性肝衰竭）和5级（致命）。其中2级和3级的区别主要依赖“是否需要住院或住院时间延长”，而这种区分往往带有很强的主观性，不同医生对是否需要住院或延长住院时间的判断标准很可能存在不同。

2011年某国际工作小组提出的DILI严重程度分级方案：分为1级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）和4级（致命）。该方案存在如下问题：其一是部分DILI患者（例如ALT≥3 ULN但不足5 ULN，伴TBil≥2 ULN的患者）不符合其中任何一级标准（被遗漏）。其二是缺少“肝衰竭”这一独立层级，肝衰竭实际上被划入第3级，而第3级可能还包括那些肝损伤较重但尚未达到肝衰竭诊断标准的患者，因而第3级的异质性实际上过大。其三是总胆红素（TBil）仅有TBil＜2 ULN（1级）和TBil≥2 ULN（2-4级）两个层次，这显然是太粗糙了，难以满足临床上对DILI严重程度精细分级的需要。其四，肝硬化患者被排除在该分级之外，但肝硬化患者实际上也是可以发生DILI的。其五，INR≥1.5所代表的临床意义其实与腹水、肝性脑病、器官功能衰竭所代表的临床意义存在很大差别，如果将INR与腹水、肝性脑病、器官功能衰竭并列，也会导致肝损伤严重程度实际上差异较大的患者被认为是严程度相近的同一级别的患者。因此，该分级与真实世界临床脱节严重，不推荐使用。

2015版中国《药物性肝损伤诊治指南》对DILI严重程度的分级方案：该版《指南》是我国首部针对DILI的诊治和预防进行系统化阐述的指南，对我国DILI诊治的规范化起到了重要的推动作用。《指南》以“扬弃”的态度理性分析和吸收国际上有关DILI严重程度分级的研究进展，并紧密立足我国临床实践，制定了适合我国情况的DILI严重程度分级指南，并经编写专家组全体讨论通过，发布后得到临床广泛认可。该方案针对既往DILI严重程度分级与真实世界临床存在脱节的若干问题，提出了改进方案：分为1 级（轻度）、2级（中度）、3级（重度）、4级（急性肝衰竭）、5级（致命或需要肝移植），不强行规定ALT和（或）ALP升高的具体倍数，但对TBil的梯度进行了合理的划分（＜2.5 ULN为轻度，≥2.5 ULN且＜5 ULN为中度，≥5 ULN且＜10 ULN为重度（相当于我国《肝衰竭诊治指南》中的肝衰竭前期），≥10 ULN为肝衰竭（当然需同时符合急性肝衰竭的其他诊断标准，但尚未达到致命或需要紧急肝移植的程度）。可见，我国2015版DILI严重程度分级更切合真实世界临床，并与我国《肝衰竭诊治指南》中的“肝衰竭前期”和“肝衰竭”的判断标准紧密衔接，临床适用性强。此外，2024年版《肝衰竭诊治指南》和2025年版《慢加急性肝衰竭诊治指南》均引用李君教授对肝衰竭的研究成果，将肝衰竭诊断标准中的TBil提升至≥12mg/dL（相当于12 ULN），因此2015版DILI严重程度分级也有进行优化改进的必要。

关于肿瘤专业的《常见不良事件评价标准》（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）：CTCAE目前已更新至2017年的5.0版，将ALT、AST、ALP和TBil等4个参数分别分为4个级别。ALT和AST分级：1ULN＜G1≤3ULN、3ULN＜G2≤5ULN、5ULN＜G3≤20ULN、G4＞20ULN。ALP分级：1ULN＜G1≤2.5ULN、2.5ULN＜G2≤5ULN、5ULN＜G3≤20ULN、G4＞20ULN。TBiL分级：1ULN＜G1≤1.5ULN、1.5ULN＜G2≤3ULN、3ULN＜G3≤10ULN、G4＞10ULN。CTCAE分级的设计初衷是用来探测肝损伤信号和评估肝功能试验的改变情况，其与肝细胞功能和临床结局并不特异性相关，既非专门为DILI设计，也非根据风险水平对严重程度进行分层。但在抗肿瘤临床实践中，CTCAE常被用来作为抗肿瘤药物相关肝损伤严重程度的分级，并根据此分级给予不同的处理建议。然而，不同生化指标的同一分级并非真正同质水平的肝损伤，例如ALT 400 U/L（10 ULN）和TBil 100 μmol/L（5mg/dL或5ULN）都被划分为G3级，但实际上前者可能仅仅是轻度的急性肝损伤，而后者则肯定是严重肝损伤。然而，由于这两者都被划分为G3级，因此会被建议给予相同的治疗策略；而其疗效差异往往会被认为是个体差异，却忽视了两种G3代表的肝损伤严重程度在本质上其实完全不是同一等级。这必然导致不同研究的肝损伤判断标准貌似一致但实际不同，进而导致对DILI诊断和救治效果的评估存在很大差异。这种错误的认知和做法目前在临床上仍然很普遍，应当给予纠正。

— PART. 03 —
治疗相关问题：保肝药合理性与特殊人群管理

《国际肝病》：DILI的治疗目前存在哪些关键问题，未来需要在哪些方面进一步探索？

于乐成教授：DILI的治疗原则主要包括：（1）一般应当及时停用伤肝药物；（2）一般需避免非必要再次使用伤肝药物，以防再激发肝损伤的风险；（3）若肝损伤药物对原发病的治疗是不可替代的，则应仔细权衡停药后原发病进展和继续用药可能导致肝损伤进一步加重的风险，谨慎决策；必要时需在充分知情同意和严密监测的前提下，从小剂量开始逐渐爬坡至接近最小治疗剂量或适当剂量；（4）对症支持治疗，抗炎保肝利胆，以及药物性肝衰竭患者必要时的人工肝和（或）肝移植治疗等。多数轻症患者在停用伤肝药物后，肝损伤可自愈；但肝损伤严重的患者，特别是有相关基础疾病的患者，其治疗往往需要因人而异。此处重点谈谈抗炎保肝利胆药物合理个体化应用、免疫抑制药物/化疗药物诱导的HBV再激活、免疫检查点抑制剂（ICI）相关肝损伤临床诊断中存在的一些问题。

抗炎保肝药物的合理选用应当基于具体药物所致肝损伤的发病机制：这是一个看起来平常但其实很有讲究的问题。我国常用的保肝药种类较多，包括各类甘草酸制剂（特别是异甘草酸镁）、双环醇、水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、还原型谷胱甘肽（GSH）、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等，多数医生都会根据肝损伤的临床生化模式进行经验性选用。但实际上，不仅这些常用的抗炎保肝利胆药物需要根据不同药物导致肝损伤的具体机制进行选用，而且某些情况下还需要适当选用糖皮质激素类药物和（或）免疫抑制类药物进行治疗；还有一些特殊情况需要选用抗凝治疗等。例如，过量摄入对乙酰氨基酚（APAP）导致的化学性肝损伤是一种直接肝毒性，约5%-10%的APAP经肝细胞细胞色素P450（CYP2E1、CYP1A2、CYP3A4等）代谢，产生强毒性代谢产物N-乙酰-对苯醌亚胺（NAPQI），具有强氧化性，能迅速耗尽肝细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH），进而损伤肝细胞内的关键蛋白质、脂质和DNA分子等，引起肝细胞严重损伤甚至死亡，这种情况下首选的保肝药物应当是具有强抗氧化作用的NAC（可渗入肝细胞内促进GSH的合成）或GSH（可在肝细胞外发挥抗氧化作用），损伤较为严重者可同时酌情合用甘草酸制剂等其他一些保肝药物。对于明确为免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的2级以上的肝损伤患者，则首先需要根据损伤程度和患者体重适当选择糖皮质激素单用或联用吗替麦考酚酯（MMF）等免疫抑制药物，并可根据肝损伤的生化模式的差异酌情选用常用的保肝药物。对于土三七、某些抗肿瘤化疗药物如奥沙利铂、造血干细胞移植（HSCT）后以及肝脏局部放疗等引起的肝窦及肝小血管损伤，则可能需要及时使用抗凝治疗。可见，临床上应避免无原则的滥用保肝药物，而应根据具体药物导致肝损伤的具体机制，针对性选用特定的保肝药物，以期获得更好的治疗效果。但遗憾的是，目前大多数药物导致肝损伤的具体机制远未阐明，这需要在今后大力加强研究。

免疫抑制和化疗诱发HBV再激活风险的管理：任何接受免疫抑制药物治疗和肿瘤化疗的患者，在治疗前一定要检测HBV和HCV标志物，并根据不同的情况决定是否以及如何给予预防性口服抗病毒药物治疗，以避免HBV或HCV再激活而导致免疫抑制诱导的病毒性肝炎发作。目前我国临床上碰到的主要是HBV的再激活问题，这一问题经过近30年的不断认识和反复强调，现已得到感染暨肝病科的普遍重视。然而，在某些医院的肿瘤内外科、风湿免疫科等其他临床科室，对其重视程度仍有不足，以至于仍有在免疫抑制或抗肿瘤化疗前不注意检测HBV标志物，或检测了HBV标志物但并不对检测结果加以关注和处理、从而引起免疫抑制诱导的HBV再激活相关的肝衰竭并致命的情况发生。因此，对这一风险仍需在相关临床科室加大宣传和培训。关于如何进行HBV再激活的预防性抗病毒治疗，建议参考我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》。另外需要提醒的是，大约自2019年以来，免疫抑制药物或抗肿瘤化疗药物引起的HBV再激活，已经被列为药物性肝损伤间接型的一种特殊类型。因此，这种情况既可认为是一种特殊类型病毒性肝炎，也可以认为是间接型DILI，在临床诊断时最好能同时兼顾这两种诊断，从而对病毒性肝炎和药物性肝损伤的防治有双重示警作用。

关于ICIs诱导的肝损伤的临床诊断：我认为有两个问题特别需要强调。其一，如果是ICI联合分子靶向药物和（或）化疗药物，不能主观认为肝损伤就是ICIs所致。应当充分收集各种相关信息，仔细分析从用药到肝损伤发生的潜伏期、肝损伤的临床特点、淋巴细胞亚群和相关炎性细胞因子的改变、合并用药的肝毒性情况、必要时需结合肝活检病理检查等数据进行综合判断，从而得出最接近真相的结论。其二是越来越多的证据显示，ICIs不仅可引起肝细胞损伤，也可引起胆管损伤或混合性肝损伤，是否会引起其他特殊表型的肝损伤尚待临床观察。因此，中国临床肿瘤学会（CSCO）《免疫检查点抑制相关的毒性管理指南（2023版）》中去除了碱性磷酸酶（ALP）这一分级评估指标是值得商榷的，而在CSCO《抗肿瘤药物相关肝损伤诊疗指南-2024》中保留了ALP这一分级评估指标。

— PART. 04 —
未来展望：大样本多中心真实世界研究是破解临床上DILI相关难题的关键策略

《国际肝病》：您认为未来5年内DILI领域临床研究的核心方向与发展趋势如何？

于乐成教授：从临床上未被满足的需求看，DILI临床研究未来的核心方向是推动全国多中心真实世界研究，聚焦和解决相关重要问题，包括但不限于：系统梳理近年来我国DILI的流行病学特征（包括致病药物及影响因素等）；立足我国临床实践，以2015版指南的DILI严重程度分级为基础，结合我国肝衰竭诊治指南和肝硬化管理指南等的更新，理性汲取国际上有关分级的精髓，进一步探索适合我国真实世界临床的DILI严重程度分级方案；优化现有的诊断量表，特别是改进RUCAM量表的评分赋分逻辑；探索特殊人群（如肿瘤合并乙肝的患者、应用含有ICIs治疗方案的肿瘤患者等）的个体化管理策略；临床观察结合基础研究，深入探索不同药物导致肝损伤的关键机制。总之，DILI的预防、诊断、治疗及全程管理均需寻求高质量循证医学证据的支持，未来需通过多学科、跨专业的大力协作，制定更契合中国人群的DILI诊疗路径，切实推动临床决策的科学化与精准化。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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