年会亮点丨白浪教授:慢加急性肝衰竭患者“肠-肝轴”的变迁与启示

作者:国际肝病网 发表时间:2024/1/9 10:46:43 标签:访谈

作者:滕湘楠 白浪 唐红
 
编者按
 
随着人们对肠道菌群在协调人体各器官生理机能中的重要性的认识不断增加,肠-肝轴概念在肝脏、胃肠道和免疫性疾病中的作用也越来越被强调[1]。一方面,肝脏与肠道通过胆道、门静脉和体循环相互连接,内源性(如胆汁酸和氨基酸)和外源性(如饮食和药物)底物由宿主和肠道微生物群代谢,通过肠道的上皮屏障由门脉循环进入肝脏[2],肝脏经胆道将胆汁酸等物质输送到肠腔,调节肠道菌群,维持肠道菌群平衡。另一方面,肠道菌群紊乱会使肠腔内抗原到达肝脏,从而导致肝脏炎症,引发肝脏疾病。在这一过程中,代谢物在肠-肝轴的调控中发挥关键作用,包括胆汁酸、氨基酸和其他与营养代谢相关的分子。这些代谢物的平衡与肠道微生物的相互作用密切相关,共同维持着正常的生理状态。本刊非常荣幸地邀请到四川大学华西医院感染中心白浪教授进行特约撰稿,以肠-肝轴代谢物、微生物和宿主之间的复杂互动为观察角度,揭示慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的肠道微生态和代谢组学变化。
 
ACLF患者的肠道微生态的变化
 
既往对于肝硬化患者的肠道微生物组也显示明显的变化,其中包括肠道菌群丰富度的降低和球菌(肠球菌和链球菌)的增加。这些微生物群的改变与MELD和Child-Pugh评分、器官功能衰竭以及一些并发症的发生相关,尤其是肝性脑病和感染[3]。对于HBV-ACLF患者,肠道微生物的变化同样和疾病的发生发展及预后密切相关。
 
有研究发现,HBV-ACLF患者的总体微生物多样性和丰富度显著低于健康人群,而巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)的增加是短期死亡率的一个重要风险因素,特别是炎性细胞因子水平升高、特定菌群数量(Ruminococcaceae和Lachnospiraceae)的增加和其他微生物群组成的改变与ACLF的临床预后相关[4]。进一步对于循环微生物负荷和组成的研究揭示伴随总体微生物多样性的降低,HBV-ACLF患者循环细菌DNA显著增加[5]。此外,HBV-ACLF的发展过程中,肠球菌的快速增加与ACLF的进展相关,而粪杆菌的高丰度与ACLF的消退相关[6]
 
这些研究结果为了解和干预HBV-ACLF的发展提供了潜在的生物标志物和治疗靶点。在未来的研究中,进一步验证这些发现将有助于深入理解HBV-ACLF患者肠道微生态的动态变化及其对疾病进展和预后的影响。
 
HBV-ACLF的血清代谢物变化
 
首先,在一项研究中,通过液相色谱-高分辨质谱联用技术对181例ACLF患者进行了非靶向代谢组学分析。结果显示,在鉴定出的137种代谢物中,有38种构成了ACLF的独特血液代谢物指纹图谱。ACLF相关指纹图谱强度越高,血浆中炎症标志物、肿瘤坏死因子α、可溶性CD206和可溶性CD163水平越高。
 
ACLF的特点是蛋白水解和脂肪分解、氨基酸分解代谢,这表明ACLF患者血液中的代谢物发生了显著的变化,强烈的全身炎症与血液代谢物的积累和主要代谢途径的深刻改变有关,特别是线粒体能量产生的抑制,这可能导致肝衰竭的发展[7]
 
另一方面,一项关于溶血磷脂酰胆碱(LPC)的研究发现,在ACLF中LPC的水平减少,而其代谢产物溶血磷脂酸(LPA)的水平升高,这一改变和ACLF患者的预后明显相关,机制可能是ACLF中的自体趋化取化蛋白(ATX)上调促进了LPC的代谢产物LPA产生。LPA进一步抑制单核细胞Mer-酪氨酸激酶(MerTK)和CD163表达并增加单核细胞促炎细胞因子的产生,通过研究这种代谢途径将有助于明确代谢调节对于ACLF患者单核细胞功能的影响,并进一步治疗性地重编程ACLF中的单核细胞改善ACLF[8]
 
此外,对ACLF患者血浆中脂质介质的研究发现,特定的脂质介质与ACLF患者的疾病严重程度和预后相关。LTE4和12-HHT形成了最小的血浆指纹图谱,能够将ACLF患者与非ACLF患者区分开来。LTE4的水平可将ACLF3级与ACLF1级和2级区分开来,其水平随疾病的临床过程而变化(恶化时升高,好转时降低),并与炎症和非凋亡细胞死亡标志物呈正相关。
 
此外,LTE4、LXA5(来源于二十碳五烯酸)和EKODE(来源于亚油酸)等脂质与短期死亡率相关。这些脂质介质的水平与炎症、细胞死亡标志物的水平呈正相关,提示了它们在ACLF发生和发展中的关键作用[9]
 
综上,这些研究深刻阐释了ACLF中的血液代谢物变化,为揭示该病理状态的发病机制提供了重要线索。进一步的研究可能有助于识别潜在的治疗靶点,为肝衰竭患者的临床管理提供新的视角。这对于改善ACLF患者的生存率和生活质量具有潜在的临床意义。
 
ACLF患者的肠道微生态和代谢组学变化的研究
 
慢性与急性肝衰竭肠道微生态及代谢组学研究显示,肝硬化发展为ACLF患者血清代谢组学呈现出明显的特征。既往研究通过多中心肝硬化患者调查发现,ACLF患者的氨基酸代谢和胆汁酸代谢增强,而脂质代谢显著降低,进一步揭示了其血清代谢物的独特变化。胆汁酸、吲哚丙酸等代谢物的减少与肠道菌群失调相关,可能导致肠黏膜通透性增加、细菌易位及ACLF发展。苯丙氨酸和酪氨酸等微生物代谢物的降低可能是ACLF患者免疫功能缺陷的原因之一。在脂质代谢方面,雌激素及其代谢物与肠道微生物互动,可预示肝硬化患者不良结局[10]
 
进一步的研究探索了实质性肝坏死(SMHN)作为ACLF特征的微生物组和胆汁酸代谢。研究发现肠道微生物组和胆汁酸在患有SMHN的ACLF患者中发生变化,建立机器学习模型预测SMHN状态。建立的模型在预测SMHN状态方面表现良好,为非侵入性生物标记物提供了潜在工具[11]
 
此外,我们团队以ACLF小鼠模型为基础,深入探讨了代谢组学和肠道菌群的变化,特别关注拟杆菌属和毛螺旋菌属的丰度变化。GC/MS和LC/MS结果显示,ACLF组的差异代谢物涉及有机酸、有机氧化物、脂类等多个类别,同时促炎物质和氧化应激物质表达显著增加。微生物与胆汁酸及代谢物之间的关系揭示了潜在的调控机制,提示肠道微生物的活性可能影响ACLF患者的血清代谢物水平,进而推动疾病的进展。
 
这些研究共同阐释了ACLF中的血清代谢物变化,从肠道微生态到代谢组学的多层面研究为深入了解该病理状态的发病机制提供了重要线索。未来的研究将有望识别潜在的治疗靶点,为肝衰竭患者的临床管理提供新的视角,从而改善ACLF患者的生存率和生活质量。
 
小结
 
总体而言,对ACLF患者肠道微生态和代谢组学的深入研究有望为该病理状态的早期诊断、治疗和预后评估提供更为精准的手段。这一研究领域的进展将为改善ACLF患者的生存率和生活质量带来积极影响,为未来临床实践提供实质性的指导。
 
参考文献:
 
1. Schnabl B, Brenner DA: Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. Gastroenterology 2014, 146(6):1513-1524.
 
2. St?rkel P, Schnabl B: Bidirectional Communication between Liver and Gut during Alcoholic Liver Disease. Seminars in liver disease 2016, 36(4):331-339.
 
3. Solé C, Guilly S, Da Silva K, Llopis M, Le-Chatelier E, Huelin P, Carol M, Moreira R, Fabrellas N, De Prada G et al: Alterations in Gut Microbiome in Cirrhosis as Assessed by Quantitative Metagenomics: Relationship With Acute-on-Chronic Liver Failure and Prognosis. Gastroenterology 2021, 160(1):206-218.e213.
 
4. Chen Y, Guo J, Qian G, Fang D, Shi D, Guo L, Li L: Gut dysbiosis in acute-on-chronic liver failure and its predictive value for mortality. Journal of gastroenterology and hepatology 2015, 30(9):1429-1437.
 
5. Zhang Y, Zhao R, Shi D, Sun S, Ren H, Zhao H, Wu W, Jin L, Sheng J, Shi Y: Characterization of the circulating microbiome in acute-on-chronic liver failure associated with hepatitis B. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver 2019, 39(7):1207-1216.
 
6. Wang K, Zhang Z, Mo ZS, Yang XH, Lin BL, Peng L, Xu Y, Lei CY, Zhuang XD, Lu L et al: Gut microbiota as prognosis markers for patients with HBV-related acute-on-chronic liver failure. Gut microbes 2021, 13(1):1-15.
 
7. Moreau R, Clària J, Aguilar F, Fenaille F, Lozano JJ, Junot C, Colsch B, Caraceni P, Trebicka J, Pavesi M et al: Blood metabolomics uncovers inflammation-associated mitochondrial dysfunction as a potential mechanism underlying ACLF. Journal of hepatology 2020, 72(4):688-701.
 
8. Trovato FM, Zia R, Napoli S, Wolfer K, Huang X, Morgan PE, Husbyn H, Elgosbi M, Lucangeli M, Miquel R et al: Dysregulation of the Lysophosphatidylcholine/Autotaxin/Lysophosphatidic Acid Axis in Acute-on-Chronic Liver Failure Is Associated With Mortality and Systemic Inflammation by Lysophosphatidic Acid-Dependent Monocyte Activation. Hepatology (Baltimore, Md) 2021, 74(2):907-925.
 
9. López-Vicario C, Checa A, Urdangarin A, Aguilar F, Alcaraz-Quiles J, Caraceni P, Amorós A, Pavesi M, Gómez-Cabrero D, Trebicka J et al: Targeted lipidomics reveals extensive changes in circulating lipid mediators in patients with acutely decompensated cirrhosis. Journal of hepatology 2020, 73(4):817-828.
 
10. Bajaj JS, Reddy KR, O'Leary JG, Vargas HE, Lai JC, Kamath PS, Tandon P, Wong F, Subramanian RM, Thuluvath P et al: Serum Levels of Metabolites Produced by Intestinal Microbes and Lipid Moieties Independently Associated With Acute-on-Chronic Liver Failure and Death in Patients With Cirrhosis. Gastroenterology 2020, 159(5):1715-1730.e1712.
 
11. Bao Z, Wei R, Zheng X, Zhang T, Bi Y, Shen S, Zou P, Zhang J, Yan H, Li MD et al: Landscapes of gut microbiome and bile acid signatures and their interaction in HBV-associated acute-on-chronic liver failure. Frontiers in microbiology 2023, 14:1185993.
 
 
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