名家视点丨王炳元教授:酒精性肝病(可能)≠代谢相关性脂肪性肝病

作者:国际肝病网 发表时间:2024/1/19 19:50:37 标签:访谈

闵颖  通辽市传染病医院肝病科
 
王炳元  中国医科大学附属第一医院消化内科
 
编者按
 
2020年,国际专家小组提出了将非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)更名为代谢相关性脂肪性肝病(MAFLD)。MAFLD将其从“排除性”疾病转变为“包含性”疾病。新的诊断标准基于潜在代谢性异常,并认同MAFLD通常与其他疾病合并存在。新定义没有提到酒精,避免了酒精性肝病(alcoholic liver disease, ALD)和MAFLD之间的竞争,并降低了给患者带来耻辱的风险,其结果是ALD被销声匿迹了。ALD的早期改变也表现为脂肪肝,然而ALD的发病机制、临床表现,甚至治疗方法与MAFLD还是有本质区别。为此,本刊特邀请中国医科大学附属第一医院王炳元教授针对这一区别与广大同道进行切磋讨论。
 
酒精与肥胖是脂肪肝不同的病因
 
MAFLD与肥胖的关系毋庸置疑,代谢功能障碍是诊断MAFLD的先决条件。即使在瘦/正常体重个体中如果出现符合“代谢功能障碍”的条件,同样为MAFLD的诊断标准提供了依据(图1)。
 

图1. MAFLD诊断流程
 
所有国内外的ALD诊疗指南中,对ALD患者都提出要增加“营养支持”,因为酒精只能提供“空能量”,往往有肌少症,特别是蛋白质营养不良最常见,在经济欠发达的地区(比如通辽地区)更是如此。早期的上海成人研究提示,饮酒与肥胖或体质量之间既无正相关也无负相关。多数研究认为,轻至中度饮酒可以减轻体质量,男性和喜爱啤酒者饮酒与腹部肥胖呈正相关。酒精可能是通过抑制糖异生和糖原的合成,抑制餐后血糖水平的增加,或者抑制生长素的分泌而刺激食欲。目前有关酒精与肥胖关系的研究,大多局限于发达地区和城市中成人的结果,很少考虑到农村及贫困人口饮酒相关问题。前者大多是在营养过剩(或不均衡)的基础上(先出现代谢功能障碍的MAFLD),而后狂饮或酗酒伴食欲旺盛而加重超重或肥胖,后者往往由于酒精的能量耗竭(饮酒不进食)及严重的肠道内毒素血症而出现营养不良。
 
MAFLD与ALD肝脏中甘油三酯的来源不同
 
MAFLD中的甘油三酯(triglyceride, TG)主要来源于肝细胞中游离脂肪酸的摄取增加和脂肪从头生成而导致TG在细胞内积累的结果。其机制包括糖脂摄入过多,胰岛素抵抗,脂质代谢紊乱和慢性炎症反应如氧应激、脂质过氧化、炎性细胞因子胆汁酸毒性、巨噬细胞功能障碍等,以及遗传、表观遗传学等复杂的环境因素所致(图2)。这里不再赘述。
 
图2. MAFLD肝脏脂肪变的机制
 
酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver, AFL)中的TG主要来源于脂肪组织的分解。动物实验发现,慢性饮酒显著增加了小鼠脂肪组织中脂肪细胞死亡和脂解作用活性;缺乏脂肪动员的小鼠几乎完全免受乙醇引起的肝脂肪样变性。最近一项研究将同位素氘掺入喂养饲料中,对小鼠肝脏、肝外脂肪组织和皮下脂肪组织进行分析发现,从2周开始肝脏中含有氘的TG含量明显增加。该研究说明,酒精增加脂肪组织脂解,通过酯化过程将TG转化为甘油三酸酯,引起脂肪肝。当然,从膳食来源或肝脏新的脂肪生成过程中合成的TG的积累为次要原因。
 
MAFLD与ALD高血压发生的机制不同
 
在此需要明确一个概念:饮酒不等于ALD。众多荟萃分析、临床实践和社会常识均提示,适量饮酒对身体健康是有益的,而且可以预防和治疗某些疾病,包括改善代谢综合征的组分(如高血压)。饮酒量的多少是常见高血压波动的原因之一。与非饮酒相比,适量的饮酒可降低女性高血压风险,但饮酒量的增加可呈现较高的平均动脉压和/或高血压。饮酒量与血压之间也呈明显的 J 型关系。高血压的发生与动脉粥样硬化有关。血脂损害血管内皮细胞导致低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)沉积,引起动脉粥样硬化。MAFLD的高血压主要与高胆固醇血症和高TG血症等代谢紊乱有关。除了高TG血症外,ALD的高血压比MAFLD增加了乙醇和乙醛的直接损害,加重动脉粥样硬化,所以ALD患者的高血压更常见。
 
MAFLD与ALD血糖紊乱的机制不同
 
MAFLD是由于存在胰岛素抵抗的情况下肝细胞中脂肪(主要是TG)的积累引起的。适度饮酒可降低胰岛素抵抗,但持续过量饮酒不仅导致胰岛素介导的葡萄糖摄取显着减少,还经常出现损害胰腺β细胞的胰岛素分泌活性,胰岛素分泌减少而出现糖尿病。酒精性肝硬化的肝脏也可以出现肝脏胰岛素抵抗导致空腹高血糖升高和葡萄糖耐量异常。与典型的代谢功能障碍相关的糖尿病不同,ALD相关的糖尿病患者外周血糖特点是,进食后迅速出现高血糖,之后又特别容易出现低血糖,甚至是致命的低血糖。
 
低高密度脂蛋白血症
 
高密度脂蛋白胆固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)主要功能是通过一种逆向运输的机制从外周器官和动脉泡沫细胞中去除多余胆固醇运输到肝脏,随后通过胆汁排出体外。MAFLD时肝脏中TG合成增加,部分多余的TG被引导合成较大的极低密度脂蛋白胆固醇(Very low-density lipoprotein cholesterol,VLDL-C)颗粒。大量VLDL-C颗粒存在的情况下,机体就会生成富含TG的LDL-C和HDL-C去清除VLDL-C,被两种胆固醇处理后VLDL-C被分解成密度较小的LDL-C和体积较小的HDL-C。前者比正常大小的LDL-C小更容易通过内皮细胞,促进动脉壁上的斑块形成,后者很容易被清除,在循环中的半衰期较短,最终导致HDL-C水平降低。
 
适量饮酒显著增加HDL-C的浓度且存在剂量依赖性提高胆固醇逆向运输效率的作用,可能是通过改变肝细胞 HDL-C 的合成,或通过影响 HDL-C 代谢相关的酶和蛋白质,如胆固醇酯转移蛋白介导胆固醇酯从VLDL-C向HDL-C和LDL-C转移,以及与 TG 的相互交换。在AFL阶段,HDL-C是增加的,但是酒精对 HDL-C 水平的影响与不良健康结果之间同样呈现 J 型关系。当疾病进展到严重肝炎、纤维化或肝硬化时,功能正常的肝细胞减少,HDL-C的合成减弱,循环浓度降低,不能发挥抗动脉粥样硬化的作用。因此,在酒精性肝硬化阶段HDL-C水平同样是降低的,实际上酒精性肝硬化患者血中总胆固醇的浓度也是降低的。
 
总 结
 
ALD一直是、仍然是导致终末期肝病的重要原因(不是之一),既是元凶,又是帮凶。MAFLD新定义增加了临床诊断的便利性和确定性,但ALD很遗憾被边缘化了。大多数文献只是研究饮酒量与代谢紊乱的关系,并非是临床诊断的ALD。AFL的确出现部分代谢异常,可能与肝脏脂肪变有关,当疾病进展至酒精性肝炎和酒精性肝硬化的时候,代谢异常并不多见,除非这个疾病阶段之前已经存在了超重或者肥胖,或者同时存在代谢综合征的易感基因,具体机制有待继续研究。适量饮酒似乎可以降低代谢功能障碍的发病率,尤其对患者的心血管和总体死亡率有有益影响,但是过量饮酒是慢性肝病的既定风险因素,即使存在部分代谢紊乱,少量饮酒似乎也会加重肝脏纤维化,增加肝细胞癌的风险。随着MAFLD研究领域的不断拓宽,人们期待更多关于这一特定主题的前瞻性研究,并可能为这个含糊的定义提供相对合适的建议。
 
 
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