年终盘点丨赵海涛教授:胆道癌的分子特征、诊疗和新药进展及探索前景

作者:国际肝病网 发表时间:2024/1/18 17:22:14 标签:访谈

胆道癌(BTC)虽然较为罕见,但东南亚人群中的发病率较高,且50%患者在确诊时已为进展期,生存期<1年,其危害不容忽视。2023年,我国迎来了首个获批上市的BTC免疫治疗一线用药,在赋予临床治疗信心的同时也开启了科研探索的新格局。为此本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授回顾BTC分子特征、临床诊疗和新药研究三大领域的最新进展,并从宏观视角梳理精准治疗、个体化治疗等值得深入探索的方向,同时精选其中较具前景的三条治疗线索,以期为未来临床实践和科研探索提供重要指引。
 
01
分子特征及发病机制研究进展
 
胆管癌(CCA)是一种异质性疾病,其发病机制涉及多种病理生物学反复失调,包括癌基因依赖、表观基因组失调、发育再激活、代谢重编程、微环境重塑和免疫逃逸等。高通量基因组测序分析显示肝内胆管癌(iCCA)、肝门胆管癌(pCCA)和远端胆管癌(dCCA)的突变特征不同,提示不同解剖学亚型之间存在一定的生物学差异。40%~50% iCCA和15%~20% pCCA和dCCA患者携带可靶向治疗的基因突变。在胆道癌(BTC)患者中,TP53、CDKN2A/B、KRAS和SMAD4体细胞突变频率最高,可靶向治疗的IDH1/2、FGFR2、BRAF、PIK3CA和NTRK突变频率较低(<5%)。
 
如前所述,不同亚型的突变谱存在差异。例如,BAP1、CDKN2A、ARD1A、FGFR1-3和MET突变更常见于iCCA,pCCA和dCCA中HER2扩增(17.4%)和KRAS突变更为多见,TP53、PIK3CA、HER2、BRAF和EGFR突变更常见于胆囊癌(GBC)。此外,存在IDH1/2突变很可能是IHCC独有的,不存在FGFR1-3、MET和EGFR突变也很可能是EHCC独有的。CCA突变频率随地域和病因而异,亚洲人IDH1突变频率低于非亚洲人;肝吸虫相关CCA的IDH1突变发生率较低,TP53、SMAD4、MLL3和GNAS突变率较高,而非肝吸虫相关CCA患者中IDH1/2和BAP1突变率更高。乙肝相关的iCCA患者中TP53突变率较高,而乙肝阴性患者中KRAS突变率较高。
 
2021年我们对803例中国BTC患者的基因组图谱进行了全面分析,发现中国BTC突变频率最高的基因是TP53、KRAS、ARID1A和LRP1B,IDH1和IDH2突变在西方人群胆管癌(CCA)患者中很常见(25%),而在中国BTC患者中分别只有7%和2%,TP53突变在GBC患者中更为常;KRAS突变在晚期BTC(III-IV期)和ECC患者中更为丰富;iCCA患者更常携带IDH1和PBRM1突变,以及MYC和MDM2扩增。DDR缺陷是BTC的一个标志,65.5%的BTC患者存在DDR突变,其中284例为TP53突变,且在三种不同的BTC亚型中,TP53是最常见的DDR基因突变;而在242例非TP53 DDR突变患者中,最常见的DDR基因是ATM,BRCA2,PRKDC,ATRPOLE。因此,在不同的BTC亚型中,DDR基因突变患者的TMB明显高于野生型DDR基因患者。
 
同年,复旦樊嘉院士团队基于基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化蛋白质组等多组学数据,绘制了iCCA的多维分子图谱,发现TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1突变(融合)是中国人iCCA的主要驱动基因变异。此外,研究发现在中国人群iCCA样本中存在大量黄曲霉素突变指纹,且这些致癌物指纹与更高的肿瘤突变负荷、NK细胞高浸润等显著相关。研究者进一步分析了iCCA染色质拷贝数变异的多组学特征,发现抑癌基因丢失(如ARID1A、MAP2K4、MLH1)和致癌基因扩增(如STK19、HIST1H1E、MCL1、MDM4)是主要事件,且近40%的iCCA存在可药物靶向的基因改变。研究建立了以蛋白质组为核心iCCA患者的分子分型:炎症型(S1)、间质型(S2)、代谢型(S3)和分化型(S4),这四个亚型在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特的特征,有望指导临床的个体化诊治。
 
02
临床诊疗新进展:主要覆盖晚期患者
 
BTC的诊疗进展主要集中在晚期患者的诊治方面。
 
(一)晚期胆道癌系统治疗国际进展
 
1、标准一线治疗
 
2010年的ABC-02研究确立的GC化疗方案已沿用10多年,但获益十分有限,中位生存时间仅11.7个月。2022年胆管癌进入免疫治疗时代,打破了长达12年中位生存不足一年的瓶颈。一项III期、随机化、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床试验(TOPAZ-1研究)评估了度伐单抗与化疗联合治疗晚期BTC的安全性和有效性,该研究获得了总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)“三阳性”的优良结果,且安全性良好,成为全球各大指南推荐的一线方案。2022年7月WCGIC公布病灶亚组数据,不同亚型均能获益,术后复发患者降低44%的死亡风险,并被《NCCN胆道恶性肿瘤指南》推荐为新辅助治疗方案,2023年ASCO-GI 公布TOPAZ-1研究长生存患者特征。值得一提的是,2023年11月07日中国CDE正式批准度伐利尤单抗用于局部晚期或转移性BTC成人患者的一线治疗。
 
2023年美国癌症研究协会(AACR)年会公布Ⅲ期临床研究KEYNOTE-966结果,在中位随访25.6个月时,接受帕博利珠单抗+GC方案相比安慰剂+GC方案一线治疗晚期BTC显著改善患者中位OS,帕博利珠单抗组中位OS为12.7(11.5~13.6)个月,对照组中位OS为10.9(9.9~11.6)个月,死亡风险降低17%(HR 0.83;95% CI 0.72~0.95,P=0.0034);帕博利珠单抗组有25%的患者在24个月时仍存活(对照组为18%)。基于该研究,2023年4月21日召开的中国临床肿瘤学会(CSCO)指南会上,《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南2023》推荐该方案为BTC一线治疗方案,2023年11月8日,《NCCN临床实践指南胆道癌(2023.V3)》亦做出同样推荐。上述研究证实免疫+化疗是晚期BTC治疗的标准一线治疗,迄今为止,免疫联合化疗证据级别最高。
 
2、阿替利珠单抗±贝伐珠单抗+GC一线治疗BTC
 
IMbrave151是全球首个探索VEGF+PD-L1双重抑制联合化疗作为晚期胆管癌一线治疗的随机对照、双盲、Ⅱ期研究。2023年ASCO大会报道两组PFS无显著差异:8.3 vs. 7.9个月,HR为0.76(0.51,1.14),添加贝伐珠单抗(试验组)可适度改善晚期胆管癌患者的PFS试验组和对照组的中位PFS相似,6个月时,试验组的PFS更高,两组ORR分别为19%和20%。6个月时,试验组的缓解持续时间(duration of response,DOR)延长,但两组OS无显著差异,由于样本量较小,缺乏统计学效力。
 
3、吉西他滨和顺铂联合白蛋白紫杉醇(gemcitabine, cisplatin, and nab-paclitaxel,GCN)
 
2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议报道Ⅲ期SWOG 1815研究(GCN vs. GC)初步结果,?研究结果为阴性,但亚组分析意外发现,对于胆囊癌患者GCN方案有更高的ORR(50% vs. 24%)和更长的生存趋势(OS:17.0 个月 vs. 9.3个月;PFS:9.6个月 vs. 5.6个月),CSCO指南推荐用于一线治疗GBC,最新版NCCN指南?仍引用Ⅱ期试验结果作为BTC一线治疗2B类推荐。
 
(二)晚期胆道癌国内进展
 
BTC在欧美地区罕见,中国是高发地区,病例较多,中国在BTC诊治方面进展较快,但多为探索性、小样本研究。
 
1、靶免联合方案
 
2021年,北京协和医院团队首次报道帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期BTC的ORR为25.0%,疾病控制率(DCR)为 78.1%,mPFS和mOS分别为4.9个月和11.0个月。2022年和2023年我们团队在国际期刊Cancer Immunology, Immunotherapy上继续报道了全球最大宗仑伐替尼联合PD-1抗体治疗iCCA和GBC真实世界临床研究,证实靶免联合治疗BTC亚型的有效性和安全性。国内如浙江大学附属第二医院、东方肝胆医院等多个中心亦发表系列研究证实。
 
2、拓益+仑伐替尼+Gemox方案
 
樊嘉院士开展的一项Ⅱ期研究评估Gemox联合PD-1单抗和仑伐替尼(“三联四药”方案)治疗不可切除iCCA,ORR达80%,DCR达93.3%,中位OS、PFS和DOR分别为2.1个月、22.5个月、10.2个月和11.0个月,≥3级AEs达66.7%,3例(3/30)患者实现转化手术。2022年天津医科大学附属肿瘤医院团队在ESMO大会上报道Gemox联合替雷利珠单抗和仑伐替尼方案转化治疗潜在可切除的局部晚期BTC的Ⅱ期研究结果:ORR为56%,转化治疗后R0切除率高达52%。北京协和医院团队的一项纳入57例BTC患者的真实世界研究结果显示,“三联四药”方案ORR为64%,DCR 为96%,3例患者实施转化手术,包括1例二线治疗患者。“三联四药”方案展现出优异的疗效和可控的安全性为中国BTC患者提供强有力的选择,但目前仍缺乏Ⅲ期临床试验结果支持。
 
3、免疫治疗3.0
 
北京协和医院团队率先提出免疫治疗3.0策略——局部疗法加上基于PD-1或PD-L1抑制剂为基础的全程多模态立体治疗,并对此进行了系列研究,并已发表相关SCI论文。我们评估了局部治疗联合ICI和仑伐替尼在BTC后线治疗中的疗效和安全性,结果显示联合局部治疗后OS(13.7 vs. 11.1个月)和PFS(7.9 vs. 5.6个月)显著延长,ORR高达32%,且未观察到新发的不良反应,3名患者实现根治性转化手术。同时我们进一步评估了不同局部治疗手段联合靶免治疗的疗效以及联用时机,发现联合放疗作为局部治疗后ORR高达35%,?DCR 为85%,PFS(10.8个月vs. 4.6个月)和OS(13.7个月 vs. 9.2个月)较不加放疗显著延长,且总体AEs可控。
 
此外,早期联合局部治疗可能提高ORR,同步放疗组(联合靶向和免疫治疗时间间隔≤6周)对比补救性放疗组(两者时间间隔>6周),虽然ORR(33.3% vs. 31.6%,P=0.61)差异无统计学意义,但同步放疗组PFS(10.8个月vs. 4.6个月,P<0.001)和OS(13.7个月vs. 9.2个月,P=0.008)显著延长。同时我们率先进行了一项回顾性研究,其结果证实PD-1抗体联合HAIC后线治疗BTC的疗效,且早期联合HAIC更有利于延长OS。目前该理念已在肝胆领域得到认可并实践。
 
4、晚期胆道癌转化治疗
 
国际上BTC转化治疗仅有零星报道。目前国内越来越多中心探索BTC转化治疗,目前北京协和医院已完成19例晚期胆系肿瘤转化治疗,对2019年1月29日至2022年5月19日14例接受免疫治疗的晚期不可切除BTC患者(≥1线)分析发现:与同期达到部分缓解(PR)/完全缓解(CR)未转化手术者相比,未转化手术组中位PFS 11.7个月,转化手术组中位PFS未达到,二者差异显著(P<0.0001),转化手术组3年PFS率为50%;未转化手术组中位OS 22.4个月,转化手术组中位OS未达到,生存显著优于同期非转化手术者(P=0.023),转化手术组3年OS率为60%,随访至今7例患者无瘤生存。
 
(三)局部晚期胆道癌新辅助治疗
 
目前缺乏Ⅲ期RCT研究证明BTC新辅助治疗获益。有两项比较突出的研究,其中免疫+化疗有潜力成为新辅助治疗选择。
 
1、度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂
 
DEBATE研究是一项随机、多中心、开放标签、II期试验,其评估度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂(D+GemCis)对比吉西他滨和顺铂(GemCis)新辅助治疗局部BTC,结果显示D+GemCis臂和GemCis臂,分别有68%(21例)和36%(5例)的患者进行了手术,分别有61%(19例)和36%(5例)进行了根治性切除(R0+R1),R0切除率分别为48%(15例)和36%(5例)。两臂的中位PFS分别为15.1个月和3.6个月。能够接受治疗后根治性切除的患者的OS显著改善(P<0.001)。D+GemCis臂未发现的新的安全信号。新辅助D+GemCis可增加局部BTC患者的手术切除率,并且手术切除与更好的生存获益相关,被NCCN指南作为2B类推荐,但CSCO指南并未推荐。
 
2、吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇
 
一项针对不可切除BTC Ⅱ期临床研究显示,该方案OR达45%,PFS达11.8个月。NEO-GAP Ⅱ期研究入组30例可切除高危iCCA患者接受该方案,22例接受手术切除,ORR为23%,DCR为90%。
 
03
新药研发进展:重点聚焦靶免治疗
 
(一)靶向成纤维细胞生长因子受体(FGFR)
 
1、Pemigatinib
 
II期FIGHT-202试验评估了佩米替尼(pemigatinib)用于FGFR2融合或重排CCA患者二线治疗的疗效,结果显示ORR为35.5%,mOS为21.1个月,因此或可作为铂类方案经治进展患者的一种选择。
 
2、英菲格拉替尼
 
II期试验探索了另一种FGFR抑制剂——英菲格拉替尼(infigratinib),该试验仅纳入了FGFR2融合或重排iCCA患者,发现mOS为12.2个月,ORR为23%,于2021年5月获得FDA加速批准。
 
3、厄达替尼
 
厄达替尼(erdafitinib)是一种泛FGFR抑制剂,于2019年被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性FGFR3或FGFR2变异的尿路上皮癌。Feng等人在2022年ASCO上展示了IIa期LUC2001试验的最新数据,该试验筛选了232例经治晚期CCA患者,39例携带FGFR变异(16.8%),22例(9.5%)符合厄达替尼治疗条件。中位随访22.4个月后,ORR为40.9%,mOS和mPFS分别为40.2个月和5.6个月。
 
4、Derazantinib和Futibatinib
 
新的FGFR抑制剂,2022年ASCO胃肠道肿瘤研讨会公布了II期FIDES-01试验的数据,该试验中,28例患者接受了强效抗FGFR 1-3口服激酶抑制剂derazantinib治疗。≥1线标准化疗后进展的FGFR突变或扩增的iCCA患者,DCR为75.7%,mPFS和mOS分别为8个月和16个月。无论变异类型如何,所有患者均观察到具有临床意义的抗肿瘤功效。futibatinib是一种高度选择性和不可逆FGFR 1-4抑制剂,也显示出有意义的结果,DCR为78.6%,ORR是derazantinib的两倍(42% vs. 21%)。此外,最新数据显示,mPFS和mOS分别为9个月和21.7个月。
 
5、Tinengotinib
 
tinengotinib被确定为一种新型FGFRi,对多种FGFR2激酶结构域突变具有很高的效力,并在之前接受FGFRi治疗的CCA患者中显示出有希望的临床结果。2023年ESMO大会报道tinengotinib治疗晚期成纤维母细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂耐药/复发性胆管癌的ORR和DCR分别为20.7%和75.9%,mPFS为6.90个月。因疗效显著计划开展全球III期临床试验,进一步评估tinengotinib在FGFRi耐药CCA患者中的疗效和安全性。
 
6、联合治疗
 
derazantinib联合阿替利珠单抗用于一线/二线治疗FGFR融合、重排的晚期iCCA的临床试验(NCT05174650)正在进行。
 
(二)靶向HER2扩增
 
1、帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(妥妥组合)
 
2021年,美国的非随机、多中心、多篮子Ⅱa期MyPathway研究入组了既往接受过治疗的HER-2扩增、过表达或二者兼有的39例转移性BTC患者,ORR为23%,中位PFS和OS 分别为4.0和10.9个月,且该方案安全性好,≥3级AEs发生率仅为8%,其疗效远超越历史二线化疗数据。
 
2、德曲妥珠单抗(T-DXd/DS-8201)
 
德曲妥珠单抗是新一代的抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC)药物,药物抗体比达到8,可携带更多载药至肿瘤部位,在更广泛的HER-2表达水平或异质性肿瘤中发挥很好的抗肿瘤作用。多中心Ⅱ期HERB研究评估了T-DXd用于标准化疗后HER-2阳性(IHC +++、IHC ++或ISH+)和HER-2低表达(IHC或ISH为0或+,+/+,+/-,++/-)BTC二线治疗的疗效,2022年ASCO大会上公布的数据显示,整体患者的ORR为30%,DCR为80%;HER-2阳性亚组ORR为36.4%,DCR为81.8%,中位PFS和OS分别为5.1和7.1个月,中位DOR为7.4个月,50%的患者获得了6个月以上的肿瘤缓解;HER-2低表达组ORR和DCR分别可达12.5%和75.0%,中位PFS和OS分别为4.2个月和8.9个月,相比既往晚期BTC一、二线标准治疗和抗HER-2靶向治疗均展现出更优疗效,并且针对HER-2低表达患者也有显著获益。
 
3、Zanidatamab(ZW25)
 
zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体,用于HER2过表达晚期BTC患者二线治疗的疗效。最近在41例BTCs患者中(HERIZON-BTC-69试验)显示出12%的ORR、9%的DCR和12.9个月的中位DOR。此外,2b期试验HERIZON-BTC-01(NCT04466891)评估了该药物在先前至少接受过一线含吉西他滨的全身化疗的患者中的疗效,有望取得令人鼓舞的结果。
 
4、来那替尼
 
SUMMIT试验是一项II期“篮子”研究,纳入了携带体细胞HER2变异的患者接受来那替尼(一种不可逆的泛HER2酪氨酸激酶)治疗,其中25例BTC患者的mPFS(2.8个月)、mOS(5.4个月)和ORR(12%)得到改善,具有适度的抗肿瘤活性。
 
5、图卡替尼
 
图卡替尼是一种口服 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂,联合曲妥珠单抗在30例BTC患者中也显示出疗效,ORR为46.7%。中位DOR和PFS分别为 6.0个月和5.5个月。
 
(三)靶向IDH突变
 
1、Ivosidenib
 
2020年,一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期研究(ClarIDHy研究)评估了ivosidenib(靶向IDH1突变的强效小分子抑制剂)用于≥2线的不可切除或转移性IDH1突变胆管癌,结果显示ORR为2.4%,PFS改善(中位2.7个月vs. 1.4个月,HR 0.37,单侧P<0.0001),安全性可耐受。OS为10.3个月,但无统计学差异。到目前为止,这是第一项也是唯一一项证明靶向IDH1治疗为此类患者带来临床获益的多中心、随机III期试验。基于此,ivosidenib于2021年8月获得FDA批准,用于既往治疗的IDH1突变胆管癌患者。
 
IDH1抑制剂BAY1436032在12例CCA患者中进行了评估,其中42%的患者病情稳定,但没有客观反应。52BAY1436032在CCA中没有进一步的临床开发计划。唯一报道的针对胆管癌患者IDH2的研究纳入了4例患者,并没有观察到enasidinib的客观反应。针对IDH1/2突变的相关临床试验(NCT03212274,NCT03878095等)正在进行,同时为提高IDH1抑制剂疗效,与其他药物(如免疫药物、化疗)联合治疗的相关试验亦在开展(NCT04088188,NCT0368481等)。
 
(四)靶向BRAF突变
 
1、达拉非尼和曲美替尼
 
2020年发表的ROAR研究是一项开放标签、单臂、多中心Ⅱ期研究,是首个纳入BRAFV600E突变BTC患者的前瞻性篮子试验,评估BRAF和MEK抑制剂(达拉非尼和曲美替尼)用于≥2线的不可切除或转移性BRAFV600E突变BTC患者,共纳入43例患者,ORR为47%,中位DOR为9.8个月,研究者评估6个月无进展生存率为63%,且安全性可控。2022年6月,FDA批准达拉非尼和曲美替尼用于所有携带BRAFV600E突变的非结直肠实体肿瘤。尽管达拉非尼单药治疗在9例晚期BTC患者中有3例显示了客观反应,但其他治疗BTC的BRAF抑制剂的数据有限。目前尚没有其他BRAF/MEK抑制剂获得批准,但其他相关的试验(NCT03839342)正在进行。
 
(五)靶向?NTRK基因融合
 
1、Entrectinib
 
entrectinib是一款针对ROS1、ALK及NTRK融合的泛靶点药物,?ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2研究评估恩曲替尼治疗实体瘤的临床试验,综合三项研究数据ORR高达57%,7%的患者实现了CR,DOR为10个月。2022年ESMO ASIA年会中报道了亚洲和中国人群亚组数据,在13例亚洲NTRK融合基因阳性实体瘤患者中,恩曲替尼的ORR达到69.2%,中位DOR为10.4个月,中位PFS为14.9个月。
 
2、Larotrectinib
 
基于NCT02122913、NCT02637687和NCT02576431三项临床试验,2018年NEJM发表larotrectinib治疗NTRK融合突变的实体瘤临床试验结果,共纳入55例患者,ORR为75%,治疗1年71%仍持续反应,55%的患者处于无进展状态。
 
(六)RET融合突变
 
1、普拉替尼
 
ARROW研究是一项Ⅰ/Ⅱ期、多队列、开放标签的临床研究,旨在观察RET抑制剂普拉替尼治疗RET变异实体瘤的临床疗效和安全性,由13个国家共71个中心共同完成。2022年报道23例可评估的RET融合实体瘤患者,ORR达到57%(其中3例胆管癌患者中2例达到缓解)。目前已成为国内首个上市的强效、口服、选择性RET抑制剂,对融合和突变有效,且与肿瘤类型无关。
 
2、塞普替尼
 
LIBRETTO-001研究(NCT03157128)是一项非盲(开放)、国际多中心、篮式I/II期临床试验,针对RET融合阳性、既往已治疗而今无满意的治疗选择的IV期实体瘤患者,给予塞普替尼(selpercatinib)治疗,是迄今全球最大规模RET融合/突变实体瘤临床试验,2022年1月报道治疗非肺癌和甲状腺癌的其他实体肿瘤,ORR为43.9%,中位PFS为13.2个月,中位OS为18个月,安全性良好。2022年9月,FDA批准其用于既往系统治疗后进展或无安全治疗选择的局部进展或转移性RET融合阳性实体瘤。
 
(七)靶向HRD
 
1、第一代PARP抑制剂
 
尼拉帕利(Niraparib)为PARP抑制剂中一款经典药物,已经获批了卵巢癌的适应证。一项尼拉帕利治疗包括CCA在内的BAP1突变实体肿瘤的试验因缺乏疗效而提前终止。在最新的Ⅱ期UF-STO-ETI-001试验(NCT03207347)中,研究者预计观察尼拉帕利治疗BAP1及其他类型的DNA修复缺陷胆管癌患者的疗效。尼拉帕利在具有IDH突变的胆管癌中的作用正处于研究中(NCT03212274和NCT03878095)。奥拉帕利对伴有DNA修复缺陷的胆管癌的疗效仍在评估中(NCT04042831)。
 
2、第二代PARP抑制剂
 
第二代PARP抑制剂通过巧妙的药物化学结构优化提高选择性、溶解性,和避免药物相互作用,从而提供更好的安全性,以便于后期临床试验能与一线免疫药物和化疗药物进行联合治疗。2023年4月,由中国开发的第二代PARP抑制剂盐酸美呋哌瑞获得美国FDA授予的孤儿药资格认定,用于治疗胆管癌。
 
(八)MDM2-p53抑制剂
 
MDM2-p53抑制剂(BI907828)单药或联合PD-1抑制剂(NCT03964233)的I期临床研究显示,少数患者(8 例)缓解良好,5例患者PR,2例患者疾病稳定(SD),该药联合PD-1抑制剂的临床试验正在开展。Brightline-2是一项Ⅱ期试验,目前正在评估BI 907828在胆管癌(NCT05512377)中的疗效。
 
(九)KRAS G12C
 
在KRAS G12C抑制剂adagrasib的初始I/II期研究中,8例BTC患者的DCR为100%,有4例PR(50%)。进一步的单一治疗扩展和探索adagrasib的联合治疗方法,额外的KRAS G12C抑制剂已进入临床开发(GDC-6036:NCT04449874,JAB-21822:NCT05002270)。正在开发的另一种方法是将MEK抑制剂曲美替尼与自噬抑制剂羟氯喹结合(NCT04566133)治疗存在KRAS突变的BTC。这种方法已在胰腺癌中显示出临床前和临床活性,并正在多种肿瘤类型中进行测试。
 
(十)多靶点药物
 
索凡替尼(surufatinib)是一款我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),其主要靶点为血管内皮生长因子受体1/2/3(VEGFR-1/2/3)、成纤维细胞生长因子受体1(FGFR-1)和集落刺激因子1受体(CSF-1R)。索凡替尼也已在相关研究中初步表现出了一定的临床疗效及可管理的耐受性和安全性。2023年欧洲肿瘤内科学会暨世界胃肠道肿瘤大会(ESMO-WCGIC)国内学者进一步报道了一项单臂、多中心、开放标签的真实世界研究,使用索凡替尼来进行新辅助治疗、一线治疗和二线治疗的mPFS分别为8.13(95%CI:5.85~10.8)个月、9.66(95%CI:5.59~NA)个月和8.71(95%CI:7.26~NA)个月。在未进行手术的16名患者中,37.50%(6/16)的患者达到了PR,56.25%(9/16)的患者达到SD,6.25%(1/16)的患者疾病进展(PD),DCR为93.75%。
 
(十一)新型免疫治疗药物
 
1、PD-L1/TGF-β双靶点抗体
 
“双抗”是一类通过一款药物靶向两个靶点,进而达到“同时抑制”效果的药物。M7824 PD-L1/TGF-β双靶点抗体,被誉为“第2代PD-1或者升级版PD-1”。一线治疗胆管癌的最初数据在2018年10月的ESMO大会公布:ORR为23%,中位PFS为2.6个月,中位OS为12.7个月,整体来说比较理想。基于这项试验,美国FDA授予M7824治疗BTC的孤儿药资格认定,这是M7824获得的首个监管资格认定,也是双功能免疫疗法首次被指定用于胆管癌的治疗。但后期审查数据提示ORR仅为10.1%,未达到设定阈值,在2021年8月23日默克公司宣布决定终止II期INTR@PID BTC 055试验(NCT04066491),该试验旨在评估bintrafusp alfa(M7824)联合吉西他滨和顺铂,用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。同样2021年3月16日,默克公布了M7824二线治疗胆道肿瘤的研究数据亦以失败告终。
 
2、细胞疗法
 
(1)SCG101注射液是一款全球首创(First in class)针对乙型肝炎表面抗原特异性的自体TCR-T细胞治疗产品,目前该疗法于2022~2023年已分别获得中国国家药监局(NMPA)、美国食品药品监督管理局(FDA)、新加坡药监局(HSA)的临床试验批准,用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)相关的肝细胞癌。SCG101在治疗晚期HBV相关肝癌患者中表现出显著的抗病毒和抗肿瘤活性,现拓展至治疗HBV相关的iCCA。2023年11月,SCG101细胞注射液获得中国国家药监局临床试验默示许可,成为全球首个针对胆管癌的细胞疗法。
 
(2)过继细胞疗法
 
2014年,Science杂志报道了首例使用“肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的过继细胞转移(ACT)”技术治疗胆管癌患者的成功病例。2021年国外报道了应用CTLA-4单抗与纳武单抗联合常规TIL疗法(结合清淋化疗预处理与大剂量IL-2)治疗包括10个癌种的25例患者的疗效。入组患者中的5例BTC于治疗后观察到了30%~63%的肿瘤消退。2023年9月,日本报道18 例不可切除或复发性 CCA 单独或联合化疗接受αβ T细胞过继疗法。1个疗程后,9个iCCA和4个dCCA出现PD,5个iCCA出现SD。中位OS延长至21.9个月。iCCA组PD组和SD组的OS差异无统计学意义。
 
(3)我们中心开展了一项开放、单次细胞回输的剂量递增与剂量扩展,观察和评估ScTIL-v2治疗原发性胆道系统恶性肿瘤的耐受性和药代动力学特征,以及安全性和有效性的临床研究。
 
04
未来探索方向:最大限度实现精准免疫治疗与个体化治疗的融合
 
未来在明确病理前提下,结合病理分型、临床分期、既往治疗、患者意愿、基因组学信息等个体情况,探索层次分明、前后有序的个体化方案,最大限度实现精准免疫治疗及个体化治疗的融合,同时借助各类平台密切随访、监测患者的诊疗过程,及时给予指导及治疗调整,力争使患者最大程度获益。同时开展相关临床研究提供高质量证据,明确预测性生物标志物以筛选优势人群和了解耐药机制,是未来探索方向。具体如下:
 
(一)胆道癌分子靶向治疗
 
将继续研究和发展针对IDH1、FGFR2融合和重排、HER2等靶点的治疗方法,同时还将关注KRAS G12C等罕见靶点的研究。
 
进一步探索靶点的分子机制及相关药物开发、临床试验开展;
 
一些针对特殊靶点(如HER2、FGFR、BRCA等)的靶向药物与化疗、免疫治疗联合;
 
靶向耐药机制及后线治疗,如正在进行的研究旨在识别对FGFR和IDH抑制剂等治疗的耐药机制,并开发相应的对策。
 
(二)联合治疗
 
探索各类联合治疗的效果;
 
联合治疗顺序、联合时机。
 
(三)2线及后线治疗策略
 
一线联合PD-1/PDL-1继发耐药,后线治疗策略;
 
对于联合免疫检查点抑制剂原发耐药者,后线治疗探索。
 
(四)化疗豁免方案
 
靶免治疗在1线治疗中的地位,尤其是2线及后线治疗价值;
 
新型免疫检查点抑制剂;
 
细胞疗法、疫苗疗法、光动力治疗等,尤其是联合其他方式效果及后线治疗中价值。
 
(五)胆道癌新辅助和术后辅助治疗策略
 
基于免疫治疗为基础的新辅助及辅助治疗,有望提高手术患者术后无复发生存及总生存时间。
 
(六)转化治疗体系构建
 
转化治疗为晚期BTC提供根治性切除机会,前景可期,亟需构建转化效率高、转化程度深的转化治疗体系。
 
(七)外科方面
 
基于解剖、影像、生物学导向不可切除性判定标准;
 
针对BTC剩余肝体积(FLR)不足情况,门静脉栓塞(PVE)已有不分国际多中心队列研究,联合肝脏离断和门静脉结扎的分阶段肝切除术(ALPPS)、肝静脉剥夺等术式在BTC中价值值得探索;
 
BTC肝移植探索,尤其是局部进展期胆管癌的肝移植;
 
超越极限点的胆道外科技术探索,如:离体肝切除、管道重建技术等。
 
(八)标志物探索
 
液体活检:探索基于血液、尿液等体液样本生物信息在治疗中的监测、指导作用;
 
影像标志物:基于AI技术辅助影像判断、疗效预测等。
 
(九)胆道肿瘤专科全国多中心信息平台
 
建立全国多中心信息平台,提高临床研究水平,凝心聚力探索BTC治疗策略。
 
05
胆管癌三大治疗线索,未来可重点探索
 
众所周知,胆管癌诊治非常复杂,很大一部分患者需要基于基因检测来筛选靶向药物。2023年,胆管癌一线免疫治疗用药在我国获批上市,进入到免疫治疗元年。因此,未来有非常大的探索空间。基于团队多年来的实战积累,我们发现了三条较具前景的治疗线索可重点探索。
 
1、宽窄组合
 
目前,基于基因检测可匹配合适靶向药物的胆管癌患者占比15%~25%,但总体治疗效果仍不够理想,窄靶类药物治疗患者几乎均不能实现CR。我们团队发现,在基因匹配基础上,采用宽靶点药物与窄靶点药物联合的用药模式,即“宽窄组合”,有望改善治疗现状,例如提高HER2阳性或BRCA阳性患者的疗效。
 
2、免疫治疗+化疗+靶向治疗
 
不同于肝细胞癌,胆管癌刚刚获批了免疫联合化疗用药,但其带来的总体生存率提高有限,仅为1~2个月,此外ORR提高也很少,未达到临床希望的治疗效果。我们团队发现,在免疫联合化疗基础上,再联合靶向药物,其治疗效果有望大幅提升,实际上我们的前期研究数据已经支持了这一结果。
 
3、免疫治疗+靶向或化疗+局部治疗
 
此外,免疫联合靶向或者免疫联合化疗基础上,再联合局部治疗,也有望提高整体治疗效果,同时还能够克服免疫治疗的耐药问题。我们团队在这一方向也有一些前期研究数据。
 
随着新药和新技术的不断诞生,胆管癌的治疗将发生变革。基于现有技术与药物,进行混搭治疗,有望更有效地延长生存时间和改善生活质量。未来胆管癌的治疗应该会很精彩,但我们医生仍需要更多的努力。
 
 
专家简介
 
赵海涛
 
北京协和医院
 
肝脏外科 主任医师
 
博士生导师
 
国家万人计划专家(领军人才)
 
第23届吴杨奖获得者
 
中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人
 
中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员
 
中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员
 
北京大学校友会理事
 
欧美同学会医师协会副秘书长
 
欧美同学会医师协会青委会主委
 
欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长,副主委
 
科技部重大项目评审专家
 
国家药品监督管理局医疗器械审评专家
 
HBSN(SCI 收录IF: 8.265)杂志副主编
 
WJG(SCI 收录IF: 5.742)杂志编委
 
主持国家级、省部级、院校级基金项目19项,以通讯作者发表SCI学术论文148篇, 总影响因子超过1252.6分, 总他引次数超过7948次,H-index 45
 
 
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责任编辑:付丽云
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