乙型肝炎病毒（HBV）再激活是导致慢性乙型肝炎（CHB）患者病情恶化的重要原因之一。

 

那么在实际临床诊疗中，对于正在接受或即将接受免疫抑制治疗的HBV感染者而言，该如何预防HBV再激活？若是患者已经出现HBV再激活，又应该如何应对？

 

作为[吉智至道 盘点知新]系列的第三期文章，我们将带大家回顾近年来有关HBV再激活的相关研究进展，共同探讨HBV再激活管理这一临床热点话题。

 

预防性抗病毒治疗是重点

 

《慢性乙型肝炎防治指南（2022）年版》（以下简称2022年版指南）[1]中明确指出，当慢性HBV感染者接受化疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗时，有可能导致HBV再激活，严重的甚至会发生肝衰竭，预防性抗病毒治疗可以明显降低HBV再激活的发生率。

 

《2021年亚太肝病学会临床实践指南：与免疫抑制治疗相关的HBV再激活》[2]中也强调了预防性抗病毒治疗的重要性。并提出对以下患者进行预防性核苷（酸）类似物（NAs）治疗是必要的：①高风险组（HBV再激活率>10%），即所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者；②中风险组（HBV再激活率1%～10%），即所有HBsAg阳性和抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化患者；③低风险组（HBV再激活率<1%），即所有HBsAg阳性或HBsAg阴性但抗-HBc阳性且伴有晚期肝纤维化/肝硬化的患者。

 

2021 APASL免疫抑制治疗相关HBV再激活指南

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未接受预防性抗病毒治疗患者出现HBV再激活的风险高

 

近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在为许多晚期癌症患者提供了新的治疗机遇的同时，也被批准成为多种癌症标准化治疗的一线或二线用药，这也就意味着，会有越来越多的患者接触到ICI。鉴于ICI治疗会增加HBV再激活风险，因此，如何预防ICI治疗中出现的HBV再激活变得非常重要。

 

韩国首尔峨山医疗中心的一项研究，在纳入3465例接受ICI治疗的患者后发现，所有患者、HBsAg阳性患者和HBsAg阴性患者的HBV再激活发生率分别为0.14%、1.0%和0.0%。在511例HBsAg阳性患者中，肝细胞癌（HCC）患者和非HCC患者的HBV再激活发生率分别为0.5%和2.9%。接受和未接受预防性抗病毒治疗患者的HBV再激活率分别为0.4%和6.4%。这也提示，与接受预防性抗病毒治疗相比，未接受预防性抗病毒治疗的患者出现HBV再激活的风险更高。

 

预防性抗病毒治疗可有效降低免疫检查点抑制剂治疗中HBV再激活的风险｜前沿洞察

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TAF在预防和治疗HBV再激活患者中的应用

 

作为CHB患者一线抗病毒治疗药物之一，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）因其强效、低耐药的特点以及其多年来不断积累的疗效和安全性真实世界证据，被2022年版指南推荐用于各类CHB患者的治疗，其中就包括HBV再激活患者。此外，其他相关指南和共识同样推荐TAF作为预防HBV再激活的治疗方案（具体推荐意见见下表）。

 

表1. 相关指南和共识关于HBV再激活的推荐意见

 

TAF预防HBV再激活的疗效和安全性

 

在预防性抗病毒治疗上，相较其他一线NAs，TAF获批时间相对较短，但其在HBV再激活方面应用的数据积累得越来越多。

 

在2022年亚太肝病协会（APASL）年会上，日本北海道大学医院的研究团队，在纳入132例接受抗肿瘤治疗或免疫抑制治疗的HBV感染者（HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性）后发现，使用TAF预防HBV再激活及其相关肝炎的患者，在整个随访期间，均未发生任何HBV再激活以及HBV再激活相关肝炎事件，也没有TAF治疗相关停药事件。这说明使用TAF进行预防性抗病毒治疗是有效且安全的。

 

同样，在2022年的欧洲肝病协会（EASL）年会上，土耳其马尔马拉大学医学院的一项研究，也探讨了TAF在预防化疗或免疫抑制治疗相关HBV再激活中的作用。该研究纳入326例需要化疗或免疫抑制治疗的HBV感染者，在使用TAF作为预防性抗病毒治疗方案后发现，在整个随访期间，未出现任何一例HBV再激活事件，且在治疗过程中，患者的肾功能指标和血脂水平没有明显变化。这提示，在接受免疫抑制治疗的HBV感染者中，TAF作为预防HBV再激活的治疗方案，疗效和安全性均良好。

 

从以上两个研究，我们可以看出，TAF预防性抗病毒治疗可降低接受免疫抑制治疗患者HBV再激活的风险，那么对于因HBV相关疾病（如HCC、肝衰竭）而需要接受肝移植手术的患者而言，TAF也能用来预防HBV再激活吗？

 

在APASL 2022上，我国上海交通大学医学院附属新华医院的一项研究，共纳入10例接受肝移植术的HBsAg阳性成人患者，当这些患者进入肝移植名单时，开始接受或转换TAF治疗。结果发现，在术后24周时，8例患者均实现了病毒学应答（HBV DNA<20 IU/mL），90%的患者在术后4周时ALT恢复正常。这也说明，TAF在预防肝移植术后HBV再激活方面安全有效。
 

TAF治疗HBV再激活的疗效和安全性

 

说完了TAF预防HBV再激活的疗效和安全性，我们再来看看那些临床上已经出现HBV再激活的患者，他们该怎么选择治疗方案呢？

 

在APASL 2022上，中国人民解放军总医院第五医学中心的研究，在纳入665例经ETV治疗的HBV相关HCC患者后发现，共有48例患者出现了HBV再激活。这些患者被随机分到转换TAF治疗组，或加用TAF治疗组。结果发现，无论是单独使用TAF，亦或是联合ETV使用，均可以有效抑制病毒复制（转换TAF组中有41.2%的患者实现了HBV DNA不可测），且安全性和耐受性良好。

 

总之，以上研究均验证了TAF在预防或治疗HBV再激活中的疗效和安全性。

 

见微知著，防芽遏萌！多项研究探讨TAF在预防HBV再激活中的作用

▲点击查看完整研究内容 

 

目前，在免疫治疗时代，HBV再激活已成为备受关注的跨学科临床热点问题。我国CHB患者人数众多，而临床上CHB患者合并如恶性肿瘤、风湿免疫病、血液病、慢性肾脏疾病等情况又较为常见。对于即将接受或计划接受免疫抑制治疗的CHB患者而言，有较高比例发生HBV再激活，尽早启动预防性抗病毒治疗并选择合适的抗病毒治疗方案是降低HBV再激活风险和改善患者预后的关键。

 

下期我们将继续和大家盘点慢性乙型肝炎治疗中的热点话题，敬请期待。

 

参考文献：

 

[1] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J] 中华肝脏病杂志, 2022, 30(12): 1309-1331.

 

[2] Lau, G., Yu, ML., Wong, G. et al. APASL clinical practice guideline on hepatitis B reactivation related to the use of immunosuppressive therapy. Hepatol Int 15, 1031–1048 (2021). 

 

[3] 异基因造血干细胞移植后防治乙型肝炎病毒再激活中国专家共识（2023年版），《中华血液杂志》, 2023,44(6): 441-448.

 

 

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