前言

 

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

 

本期月评介绍了在“中国肝衰竭血液净化诊疗项目”下，由南方医科大学附属南方医院牵头开展的一项前瞻性研究，旨在为建立肝衰竭血液净化治疗的最佳适应证提供高级别的循证医学证据。最后对本月（2023.4.26-2023.5.23）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

 

 

关于作者：

 

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国14家三甲医院感染科、肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600例的探索队列与入组1370例的验证队列）。

 

本期责任编辑

 

 

陈金军

 

主任医师、教授，博士生导师，南方医院肝病中心副主任兼增城院区肝病科主任。2019年广东省医学领军人才。主要从事终末期重症肝病，包括肝硬化门脉高压、肝衰竭凝血障碍及感染的临床和基础研究。主持国家自然科学面上基金3项，主持“十三五”国家科技部传染病重大专项课题1项，以课题负责人参与国家重点研发课题1项。以通讯作者发表SCI论文20余篇，累计影响因子合计230.45。代表性论著发表在J Hepatology等刊物。

 

主要撰稿人

 

 

黎倍伶

 

南方医科大学南方医院肝病中心，博士，毕业于南方医科大学。主要研究方向：终末期肝病感染的相关研究。主持国家自然青年科学基金1项。发表SCI论文13篇，影响因子累计112分；以第一作者或通讯作者发表论文7篇，代表作包括J Hepatol、Liver International等。

 

主题述评

 

在我国，终末期肝病患者约800万例，每年死亡约50万人；尤其是我国的慢性乙型肝炎（CHB）患者基数大，其引发的肝衰竭死亡率居高不下，如何进行有效的干预是该领域面临的主要课题。血液净化技术是一种能有效延缓中、早期肝衰竭患者病程进展的治疗手段，与抗病毒治疗、干细胞治疗等措施结合，可有效改善重型肝病患者的预后。然而，由于当前我国各地医院的临床技术应用参差不齐，血液净化技术的临床应用仍不够规范。为了进一步落实《健康中国行动2019—2030》的要求，响应世界卫生组织“2030消除病毒性肝炎对人类的危害”的号召，中国肝炎防治基金会发起并设立了“中国肝衰竭血液净化诊疗项目”（以下简称：远航计划），旨在提高我国临床医生肝衰竭血液净化技术水平，更好地服务广大肝病患者，助力我国肝炎防治事业发展。

 

“远航计划”不仅完善、梳理了我国肝衰竭血液净化诊疗的技术流程，并且开展了一系列肝衰竭血液净化诊疗的临床研究。除此之外，项目还组织专家团队进行肝衰竭诊疗培训及巡讲，培养了一批肝衰竭诊疗的技术骨干，使更多的肝病患者受益。

 

研究背景

 

肝衰竭是肝病中变化最快、短期病死率最高、肝外器官损伤发生最多、预警与预后最复杂的一类综合征。最多见的肝衰竭类型是慢性肝病基础上的慢加急性肝衰竭（Acute on-chronic liver failure，ACLF）。ACLF 是最近20 年提出的一个疾病，具有肝衰竭的所有疾病特征；同时，ACLF 的临床过程、疾病表现、疾病进展及预后与既往肝衰竭或者重型肝炎又存在诸多不同。目前，ACLF 的临床管理上有很多问题亟待解决，包括各个学会的诊断标准不一致、发现和诊断手段的进展较少、缺乏有效的预警和预后策略，最重要的是，缺乏高级别证据支持的内科治疗手段或方案。

 

双重血浆分子吸附系统（DPMAS）是一种组合型人工肝治疗模式，其首先应用血浆分离器分离血浆，然后分离的血浆依次进入离子交换树脂（BS330）和中性大孔树脂（HA330-Ⅱ）两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，再经静脉通路返回体内，过程中不需要补充置换液或血浆。DPMAS治疗示意图见图1。

 

图1. DPMAS治疗示意图

 

DPMAS已在肝衰竭患者中广泛使用，年度使用量超过7000例次。虽然已有较多队列及对照研究表明，DPMAS可以降低病死率、减少疾病进展，但是关于DPMAS在ACLF中的最佳适应证仍缺乏系统性数据，缺少在特定的ACLF患者亚组中DPMAS疗效的随机对照研究。

 

因此，南方医科大学附属南方医院牵头开展了一项前瞻性研究，拟入组具有血液净化治疗适应证的肝衰竭患者1300例，旨在建立肝衰竭血液净化的更高级别的循证医学证据。

 

研究设计

 

本研究为伞式、前瞻性、多中心、集群对照的登记研究。第一期研究（PADSTONE study）主要目标是通过评价ACLF临床研究广泛接受的硬终点，包括28天病死率下降、90天病死率下降、28天内ACLF发生率下降、90天内ACLF发生率下降等，发现和刻画DPMAS获益人群的特征（最佳适应证），包括该群患者器官损伤或衰竭的组成特征、慢性肝病的门静脉高压特征、肝脏炎症分期、肝细胞损伤阶段及肝细胞相关功能、ACLF发生诱因，及基于样本新发现标记物刻画的DPMAS获益人群特征等；进一步确定DPMAS联合血浆置换治疗的最佳适应证人群。

 

本研究为集群对照研究，分为DPMAS治疗组和药物规范治疗组，根据入组单位开展DPMAS人工肝的情况，DPMAS组为常规开展DPMAS人工肝治疗的中心，药物规范治疗中心开展人工肝少或无，根据此分组原则进行集群对照（图2）。

 

图2. 研究设计图

 

该研究入组标准：1）住院患者；2）年龄＞18岁；3）慢性肝病，不限病因；4）总胆红素≥12 mg/dL且INR≥1.5。排除标准：1）三个器官衰竭的患者（SOFA标准）；2）孕妇；3）严重的慢性非肝脏器官衰竭；4）未治疗的HIV感染；5）导致血流动力学不稳定的急性出血；6）导致发热（腋温>37.5℃）或者血流动力学不稳定的感染；7）筛选期间诊断的肝细胞癌；8）预计住院时间<48小时；9）DPMAS治疗中心：不计划行DPMAS治疗单用或联合血浆置换的治疗的患者；10）药物规范治疗中心：除了药物规范治疗，计划进行DPMAS或其他人工肝脏支持治疗的患者；11）不签署知情同意书（DPMAS治疗中心与药物规范治疗中心不同）；12）研究者认为不适合参与的患者。

 

不涉及随机和盲法，不干预患者的治疗过程。仅对患者治疗过程中相关指标变化进行观察和数据收集，接诊患者的临床医生根据现有的指南和循证医学证据进行临床决策、制定治疗方案。

 

研究进展

 

目前DPMAS组共24家医院、药物组25家医院，两组各入组650例患者。

 

DPMAS组：南方医科大学医院、天津市第三中心医院、河南省人民医院、南昌大学第一附属医院、中南大学湘雅医院、新疆医科大学第一附属医院、首都医科大学附属佑安医院、安徽医科大学第一附属医院、四川大学华西医院、昆明医科大学第二附属医院、重庆医科大学第二附属医院、十堰市太和医院、南昌市第九医院、浙江大学医学院第一附属医院、福建医科大学孟超肝胆医院、上海市公共卫生临床中心、华中科技大学同济医学院附属协和医院、陆军军医大学第一附属医院、西安交通大学第一附属医院、山西医科大学第一医院、宁夏医科大学总医院、兰州大学第一医院、成都市公共卫生临床中心、湖南省人民医院。

 

药物治疗组：吉林大学第一医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、山东大学齐鲁医院、首都医科大学附属北京地坛医院、南京鼓楼医院、四川省人民医院、上海市公共卫生中心、复旦大学附属华山医院、河北医科大学第三医院、河北医科大学第二医院、上海交通大学附属第六医院、徐州医科大学附属医院、山东第一医科大学第一附属医院、南昌大学第二附属医院、福建医科大学附属第一医院、山东省第二医院、郑州大学附属洛阳中心医院、佛山市第一人民医院、广西医科大学第二附属医院、广西中医药大学第一附属医院、山东省公共卫生临床中心、河南省人民医院、遵义医科大学附属医院、贵州医科大学附属医院、云南省第一人民医院。

 

研究自2021年9月入组第一例患者，至2023年4月，已完成1300例入组工作，目前正在数据监察和清洗过程中。

 

近1月ACLF的研究统计及简评

 

2023.4.26～2023.5.26在PubMed上共更新ACLF相关综述、述评、论著及指南共12篇。涉及病因诱因、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：

 

 

01

Nanchal R, Subramanian R, Alhazzani W, Dionne JC, Peppard WJ, Singbartl K, Truwit J, Al-Khafaji AH, Killian AJ, Alquraini M, Alshammari K, Alshamsi F, Belley-Cote E, Cartin-Ceba R, Hollenberg SM, Galusca DM, Huang DT, Hyzy RC, Junek M, Kandiah P, Kumar G, Morgan RL, Morris PE, Olson JC, Sieracki R, Steadman R, Taylor B, Karvellas CJ. Guidelines for the Management of Adult Acute and Acute-on-Chronic Liver Failure in the ICU: Neurology, Peri-Transplant Medicine, Infectious Disease, and Gastroenterology Considerations. Crit Care Med. 2023 May 1;51(5):657-676. doi: 10.1097/CCM.0000000000005824. （IF=9.296）

 

简述：该指南报告了29项关于ICU中ALF或ACLF管理的建议，涉及四组（神经病学、传染病、胃肠病学和围移植期处理），目的在于为ICU管理成人急性肝衰竭（ALF）或急性慢性肝衰竭（ACLF）的临床医生提供循证建议。神经病学推荐意见包括：颅内压检测、血浆置换治疗ALF高氨血症处理等；传染病推荐意见包括：上消化道出血的抗生素预防、SBP 中的白蛋白输注、肝移植受者的系统性抗真菌预防等；胃肠病学推荐意见包括：内窥镜检查的时机、质子泵抑制剂在门静脉高压出血中的应用、奥曲肽或生长抑素类似物在门静脉高压出血中的应用等；围移植期处理推荐意见包括：已故捐赠者的皮质类固醇管理、已故捐赠者的流体管理等。

 

02

Li F, Zhang Y, Wang ZH, Gao S, Fan YC, Wang K. SOCS1 methylation level is associated with prognosis in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure. Clin Epigenetics. 2023 May 6;15(1):79. doi: 10.1186/s13148-023-01495-9. （IF=7.259）

 

简述：该研究纳入80例符合APSAL-ACLF诊断标准的ACLF患者，60例慢性乙型肝炎患者和30名健康患者，将ACHBLF患者分为糖皮质激素组（GC）和保守医学（CM），CHB和健康患者作为对照组，以3个月死亡率作为主要预后、1个月死亡率用于短期预后；同时，作者采集血标本并通过MethyLight（一种基于Taqman探针的定量甲基化特异性聚合酶链式反应）检测外周单核细胞（PBMC）中SOCS1甲基化水平，发现糖皮质激素可显著改善急慢性乙型肝炎肝功能衰竭（ACHBLF）患者的预后；细胞因子信号传导抑制剂（SOCS）1甲基化已被证明与ACHBLF的死亡率相关。

 

结果：ACHBLF患者的SOCS1甲基化水平显著高于CHB和HCs患者（分别P<0.01）。ACHBLF患者GC组和CM组中，非幸存者的SOCS1甲基化水平均显著高于幸存者（P<0.05）。此外，在1个月（P=0.014）和3个月（P=0.003）的随访中，SOCS1甲基化阴性组的生存率显著高于甲基化阳性组。同时，GC组和CM组在3个月时死亡率显著降低，这可能与应用糖皮质激素有关。在SOCS1甲基化阳性组中，1个月生存率显著提高，这可能与GC治疗有关（P=0.020）。

 

03

Zhu B, Gao F, Li Y, Shi K, Hou Y, Chen J, Zhang Q, Wang X. Serum cytokine and chemokine profiles and disease prognosis in hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. Front Immunol. 2023 Apr 27;14:1133656. doi: 10.3389/fimmu.2023.1133656. （IF=8.786）

 

简述：该研究前瞻性地收集了107例HBV-ACLF患者的血液样本和临床数据，使用Luminex测定法在86名幸存者和21名非幸存者中测量了40种复合细胞因子/趋化因子的浓度，运用主成分分析（PCA）和偏最小二乘判别分析（PLS-DA）的多元统计技术分析不同预后组中细胞因子/趋化因子谱之间的差异。最后，作者使用多因素逻辑回归分析获得了复合免疫临床预后模型，发现血清细胞因子/趋化因子谱与HBV-ACLF患者90天预后相关，并且验证了该模型比CLIF-C ACLF、MELD和MELD Na评分的预后估计更准确。

 

结果：PCA和PLS-DA结果表明，细胞因子/趋化因子分析可以清楚地区分不同预后的患者。共有14种细胞因子，即IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IFN-γ、CXCL1、CXCL2、CXCL9、CXCL13、CX3CL1、GM-SCF、CCL21和CCL23，与疾病预后显著相关。多因素分析确定了CXCL2、IL-8、总胆红素和年龄是构成免疫临床预后模型的独立风险因素，与慢性肝衰竭联合会（CLIF-C）ACLF（0.785）、终末期肝病模型（MELD）（0.669）和MELD Na（0.723）评分相比，其预测值最强，为0.938（所有评分均<0.05）。
 

各研究中心PI