李莉 常杏 王群茹 汤善宏

 

西部战区总医院消化内科

 

编者按：为了帮助临床肝病医生扩宽视野、丰富实践，培养临床思维能力，《国际肝病》特邀请西部战区总医院消化内科汤善宏教授团队共同打造“Liver疑难病例”专栏。本栏目汇集了汤善宏教授团队多年临床诊治工作中所遇到的“经典病例”，同时也将定期搜集知名学术期刊所刊发的或复杂或罕见的临床病例，重点阐述各种肝病的诊疗思路，为广大同道提供宝贵的临床借鉴。

 

主题述评

 

本文详细介绍了一例药物诱导的自身免疫性肝炎的发病机理、病理生理机制，从肝再生角度分析患者肝细胞修复再生的过程，以及激素应用适应证及疗效分析，对于该类患者病理生理状况、转归及治疗方案制定具有一定参考价值。

 

病例简介

 

患者张某，女性，38岁，2023年5月31日因“巩膜、皮肤黄染10+天，加重6天”入院。

 

现病史：患者入院10+天前（2023.05.20左右）无明显诱因出现巩膜黄染，随后出现皮肤黄染（时间不详），以胸腹部显著，伴有小便浓黄，无恶心呕吐、呕血黑便，无腹痛、腹胀、畏寒、发热等不适，未引起重视，未予以特殊治疗。6天前上述症状加重，巩膜及皮肤黄染颜色加深，仍无恶心呕吐、呕血黑便等不适，遂于2023年5月26日至外院就诊。

 

查血示：总胆汁酸219 μmol/L、TBIL 146 μmol/L、DBIL 81.7 μmol/L、ALB 34 g/L；肝酶均正常；AFP 20.96 ng/L；CA19-9 275.50 IU/mL；IgG 23.49 g/L（正常范围：7～16g/L）、C3 0.71 g/L、IgM 1.31 g/L、抗核抗体1:1000。

 

查MRCP(MR102333)与腹部CT示：肝右叶片状异常信号影，肝实质密度不均匀减低，边界不清，增强扫描未见异常强化灶，考虑肝功能损害可能。予以保肝等对症支持治疗，患者病情未明显好转。

 

患者患病以来精神尚可，体力正常，食欲正常，睡眠欠佳，近4月体重下降7.5 kg，大便正常，偶有一次大便带灰色，尿浓黄。近期2～3月有“减肥”史，服用“酵素果冻”减肥，约1支（15 g）/周，10+天（约2023.05.10后）有服用感冒药史（诊所就诊，具体药物不详），无长期药物服用史。其他相关病史：2008年曾行“剖宫产术”，无饮酒史，无其他既往史，个人史、月经婚育史、家族史无特殊。

 

2023年5月31日，患者转入西部战区总医院消化内科，入院查血常规、CRP、电解质、血脂、肾功、传播九项、血糖、粪便常规等未见异常。

 

肝功：总胆汁酸269. 3 μmol/L↑、ALP 248. 61 U/L↑、Y谷氨酰转肽358.81 U/L↑、AST 818. 31 U/L↑、ALT 1315. 01 U/L↑、直接胆红素126.1 μmol/L↑、总胆红素207. L μmol/L↑、白球比例0. 79↓、球蛋白43. 4 g/L↑、前白蛋白68 mg/L↓、白蛋白34.2 g/L↓、总蛋白77. 6 g/L；

 

凝血四项：活化部分凝血活酶时间32.80秒、纤维蛋白原1.87 g/L、国际标准化比率1.39、凝血酶原活动度54.6%、凝血酶原时间15.80秒；

 

免疫球蛋白：IgG 30.30 g/L↑、IgA 3.77 g/L、IgM 1.59 g/L、IgE 14.90 IU/ml；

 

免疫球蛋白亚类定量测定：G1亚型20.70 g/L↑、G2亚型4.13 g/L、G3亚型0.62 g/L、G4亚型1.310 g/L。

 

肿瘤标志物：CA-19-9：251.10 U/Ml；AFP：47.23 ng/ml。尿常规（含流式沉渣定量）：尿红细胞25-30/HP、尿白细胞31.30/ul、尿红细胞326. 30/ul、胆红素1+、隐血3+。

 

考虑诊断：①药物性肝损害？（混合型）；②自身免疫性肝炎？药物诱导的自身免疫性肝炎？③其他原因肝损害待排？

 

入院暂予以保肝、利胆等对症支持治疗。治疗两天后（2023.06.02）复查肝功：总胆汁酸359.8 μmol/L↑、AST 521.0 IU/L↑、ALT 759.1 IU/L↑、间接胆红素68.1 μmol/L↑、总胆红素169.9 μmol/L↑、前白蛋白48 mg/L↓、白蛋白24.6 g/L↓、碱性磷酸酶169. 5 IU/L↑、r-谷氨酰转肽酶244.8 IU/L↑。凝血四项：凝血酶时间21.10秒↑、活化部分凝血活酶时间37.00秒↑、纤维蛋白原1. 37 g/L↓、国际标准化比率1.57↑、凝血酶原活动度47.20%↓、凝血酶原时间17. 70秒↑。经积极治疗后患者病情无好转，反恶化，达到急性肝衰竭诊断标准。

 

经充分知情同意后，2023年6月3日启动甲泼尼龙40 mg静推1/日治疗；2023年6月5日复查肝功示：总胆汁酸209. 7 μmol/L↑、AST 210. 4 IU/L↑、ALT 457. 8 IU/L↑、间接胆红素52.0 μmol/L ↑、总胆红素120. 4 μmol/L↑、前白蛋白60 mg/L↓、白球比例0.88↓、白蛋白27. 9 g/L↓、总蛋白59. 6 g/L↓、ALP 163. 7 IU/L↑、Y谷氨酰转肽酶296.4 IU/L↑。提示激素治疗有效，改口服泼尼松片50 mg口服1/日；复查肝功明显好转；2023年6月9日激素减量为40 mg口服1/日；每三天复查好转后激素依次减量。

 

患者于2023年6月16日出院，2023年6月29日复查IgG 17.8 g/L↑，AFP 52.62 ng/ml↑，肝功：总胆汁酸129 μmol/L↑、总胆红素48.1 μmol/L↑、ALT 60.4 U/L↑、白蛋白 38.5 g/L、前白蛋白 224 mg/L，其余酶学恢复正常，提示患者肝功能明显好转，IgG从23.49 g/L（6月25日）下降至17.8 g/L，AST及前白蛋白已恢复至正常，激素减量为20 mg口服1/日。2023年7月6日复查ALT 56.7 U/L↑、AST 42.7 U/L、AFP 24.27 ng/ml。

 

患者之后于西部战区总医院门诊随访复查，激素逐渐减量，于2023年8月17日停用激素，期间一直复查肝功，肝功逐渐好转，于2023年8月29日复查免疫球蛋白指标IgG 16.8 g/L，结果显示正常，现AFP、ALT、AST已下降至正常。

 

专家点评

 

1、病因讨论：药物性肝损伤？自身免疫性肝损伤？药物诱导免疫性肝损伤？其他类型肝损伤？

 

患者入院时全身皮肤、巩膜有黄染，AST、ALT超过正常值的5～20倍，患者无饮酒史，传播九项示乙肝等嗜肝病毒为阴性，排除了EB病毒、巨细胞病毒、酒精性肝炎等其他常见肝损害原因；发病前有较复杂的药物使用史，RUCAM评分为11分，因此考虑药物性肝损害可能性大，等级：极有可能。

 

由于患者5月26日在外院发现抗核抗体1:1000，IgG 23.49 g/L，因此自身免疫性肝炎（急性期，重症）需要考虑；但1周后复查抗核抗体浓度明显下降至1:100，IgG从最初的23.49 g/L，下降至17.8 g/L，符合药物诱导的自身免疫性肝炎特点。

 

患者2023年8月17日停用激素后复查自身免疫性抗体恢复正常，支持患者为药物诱导的自身免疫性肝损害。若患者停用激素后再次出现自身免疫性指标包括自身免疫性抗体仍然升高，则考虑自身免疫性肝炎可能性大。

 

2、肝损害部位分析：肝细胞型肝损害？胆汁淤积型肝损害？胆汁淤积继发肝损害？

 

患者以ALT、AST、总胆红素及自身免疫性抗体升高为主，而非ALP 和谷氨酰转移酶升高为主，患者入院（5月31日）总胆汁酸269. 3 μmol/L↑、ALP 248. 61 U/L↑，ALT 1315. 01 U/L↑，R值：3.53，R值处于3～5之间，属于混合型药物性肝炎；仔细分析发现患者此阶段ALP、GGT轻度升高，直接胆红素有一定升高。而胆汁酸明显升高，升高程度明显不一致，因此毛细胆管侧损伤对血清胆汁酸升高只是一部分贡献。

 

正常情况下胆汁酸在肠道作用后，在回盲部达90%会重吸收，经门脉血流达到肝窦处，经转运蛋白泵入肝细胞内，再次进行胆汁酸循环。当肝细胞损伤波及肝窦时，肝细胞对来至门脉系统胆汁酸无法充分吸收，这部分胆汁酸经肝静脉回流到体循环导致血清胆汁酸水平增高，此推断在该患者血清胆汁酸明显升高中得到印证。且经影像学排除了梗阻性黄疸，故该患者诊断为“混合型药物性肝炎”明确。

 

当肝细胞的抗氧化能力被过量消耗，出现肝细胞过氧化损伤逐渐加重，最后导致肝细胞大面积坏死，出现急性肝功能衰竭。此阶段肝细胞严重受损会致使胆管细胞损伤加重（该患者病程进展中ALP与GGT升高）， 同时会加重胆汁酸排泄障碍，进一步加剧胆管上皮及肝细胞损害的恶性循环。

 

注：药物性肝损伤是由于服用某种药物导致肝脏受到损伤所引起的肝脏病变，对药物性肝损伤的类型的诊断主要依据R值，其计算公式为R=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）。当R大于或等于5时为肝细胞型，当R大于2小于5时为混合型，当R小于或者等于2时为胆汁淤积型。

 

3、肝修复与再生能力

 

患者入院前（5月26日）查AFP 20.96 ng/L，入院查（5月31日）47.23 ng/L，上涨至（6月9日）272.4 ng/L，之后逐渐下降。甲胎蛋白（AFP）是肝癌中最广泛使用的血清标志物，已用于肝癌高危患者的筛查、检测和诊断。AFP作为反应增殖能力的重要血清标记物，在肝癌、产AFP的消化道肿瘤、生殖细胞瘤等中反应恶性增殖的程度；但在妊娠母体血液中升高，反应胎儿生长发育指标；本课题组前期研究发现，慢加急肝衰竭患者排除肝癌后，血清AFP升高是患者预后较好可靠的指标^[2-4]。因此AFP为肝再生重要的血清标记物。

 

该患者入院时20.96 ng/L，经影像学等排除肝癌后，考虑肝损害后有一定再生能力；随着有效的治疗后，AFP进一步升高，最高达到（6月9日）272.4 ng/L，随后肝功能逐步好转，AFP逐步下降至正常水平，肝癌的可能性被进一步排除^[1]。

 

4、激素使用指征

 

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。从本质上讲，重型肝炎或肝衰竭是在肝内因素（如病毒性肝炎激活、酒精性肝炎、药物诱导肝损害）或肝外因素（如感染/脓毒症、出血缺血性改变）的诱因下出现的急性炎症状态，从而导致血管收缩，肝内循环功能障碍，有效循环血量减少，直至发生多器官功能衰竭。单纯病因治疗，部分患者炎症控制仍不理想，因此需要及时抗炎治疗来逆转上述的状态。激素可以起到抗炎症、抗免疫、抗毒素、抗休克的作用。

 

（1）药物诱导的肝损伤：从发病机制上看，药物性肝损伤（DILI）可由于药物-蛋白质复合物被抗原呈递细胞处理后，再被MHCII分子呈递，与CD4+T细胞受体结合引发一系列特异性免疫反应。受损肝细胞释放非感染性炎症模式损伤因子，损伤肠道上皮细胞的紧密连接，肠道菌群移位，引发系统性炎症反应。既往DILI被认为是“全或无”的特点，即肝移植/死亡，或者完全缓解。

 

近年来，慢性DILI案例越来越多。在DILI中，若伴发热、嗜酸性粒细胞增高、胆汁淤积和皮疹，有更强的激素应用指征。一项单中心前瞻性随机对照研究[5]表明，糖皮质激素可以提高DILI持续生化学应答。免疫检查点抑制剂（ICI）相关肝炎，又称免疫相关性肝炎，是DILI中比较特殊的一种类型，各大指南指出，当此类型肝炎重度损伤时，需立即使用足剂量的激素或免疫抑制治疗。

 

（2）药物诱导的自身免疫性肝损害：据报道，多数情况下药物诱导的自身免疫性肝炎在停药后可自行恢复，但该患者在停药后、并使用常规保肝、利胆等药物治疗仍无法阻止患者病情进展，并继续恶化，及时启动激素治疗是逆转病情的关键。

 

（3）胆汁淤积型肝损害：包括嗜肝病毒、自身免疫、药物等导致胆汁淤积性肝损害，其发病可能与毛细胆管微绒毛原发损伤有关，当其损伤后毛细胆管微绒毛增粗、变钝、稀疏甚至消失，绒毛失去收缩力使毛细胆管扩张、胆汁流量减少、缓慢，胆汁粘稠形成胆栓。淤胆时一些滞留的胆汁酸可加重毛细胆管损害，进一步加重胆汁淤积，可引起进一步的肝细胞损害的恶性循环。

 

该患者在停用可疑致病药物后，足量常规保肝、利胆（熊去氧胆酸）治疗后病情进一步恶化，因此及时启动激素治疗，可迅速的减轻毛细胆管炎症，增加胆汁流量，促进胆汁排泄减轻胆汁淤积，促进受损毛细胆管修复及再生，患者的肝损害得到控制并逐步逆转，因此本病例激素的应用是病情转归的关键。如不及时启动激素治疗，越来越严重的胆汁淤积损伤毛细胆管，到了一定程度后无法修复与再生，再启动激素治疗应答较差，进展为胆管消失综合征，患者预后极差。

 

（4）重度肝炎风暴：激素在重症肝病的使用能获得较好的益处。

 

药物性肝损伤诱导自身免疫性肝损伤，多数在停药后能自行好转，患者在停药后，肝功能未好转，且该患者在停药后，使用保肝、利胆（熊去氧胆酸）等及对症支持治疗，治疗效果不佳，炎症风暴会进一步加重肝细胞与胆管损害，故应及时启动激素治疗，抑制炎症风暴，有利于受损肝细胞与胆管细胞修复与再生。

 

总结

 

总之，本文详细介绍了一例药物诱导的自身免疫性肝炎的发病机理、病理生理机制，从肝再生角度分析患者肝细胞修复再生的过程，以及激素应用适应证及疗效分析，为该类患者病理生理状况、转归及治疗方案制定具有一定参考价值。

 

参考文献：

 

1. SAUZAY C，PETIT A，BOUＲGEOIS AM，et al． Alpha-foetoprotein( AFP) : A multi-purpose marker in hepatocellular carcinoma [J]．ClinChimActa, 2016,463: 39-44．

 

2. WANG X，SHEN C，YANG J，et al． Alpha- fetoprotein as a predictive marker for patients with  hepatitis B related acute on chronic liver failure[J]． Can J GastroenterolHepatol， 2018，2018: 1232785．

 

3. WANG X，SUN M，YANG X，et al．Value of liver regeneration in predicting shortterm prognosis for patients with hepatitis Brelated acuteonchronic liver failure[J]． Biomed ＲesInt, 2020,2020: 5062873．

 

4. 吴红，李浩，汤善宏.甲胎蛋白在肝衰竭患者预后判断中的作用[J]．临床肝胆病杂志，2021,37（11）：2706-2709.

 

 

撰稿人

 

李莉，毕业于成都大学，现任西部战区总医院内科规培医师，主要从事内科临床研究。

 

 

撰稿人

 

常杏，消化内科主治医师，医学硕士，长期从事消化系统疾病诊疗工作。

 

 

撰稿人

 

王群茹，西部战区总医院消化内科副主任医师，从事消化内科的临床和基础研究工作十余年，目前致力于药物性肝损害的临床研究，任四川省国际医学交流促进会消化专业委员会委员，发表学术论文十余篇，参编专著一部或新型发明专利一项。担任四川天府新区医学科创会委员，擅长各种急慢性肝病、肝功能衰竭、肝硬化及其并发症、肝癌、急性胰腺炎及原因不明的消化道出血、消化道肿瘤、慢性胃炎、胃食管反流病及功能性胃肠病等疾病的规范化诊治，在消化系统常见病，多发病及急危重患者的救治方面，拥有丰富的临床经验。

 

审稿人

 

汤善宏，西部战区总医院消化内科主任

 

 

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