编者按

 

成纤维细胞生长因子21（FGF21）可调节新陈代谢并保护细胞免受压力。efruxifermin是一种二价 Fc-FGF21类似物，可复制成纤维细胞生长因子受体1c、2c或3c的FGF21激动作用，目前已获美国FDA突破性疗法认定，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

 

2023年10月3日，一项评估efruxifermin治疗NASH和中度（F2）或重度（F3）肝纤维化患者有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验结果正式公布，表明efruxifermin可缓解NASH并逆转肝纤维化，相关内容提前在线发表在The Lancet Gastroenterology & Hepatology（IF：35.7）^[1]。

 

 

HARMONY是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、96周的2b期临床试验，于美国41家医学中心联合开展。采用肝活检确诊NASH成人患者，其定义为非酒精性脂肪性肝病活动性评分（NAS）≥4，肝脂肪变性、气球样变和小叶炎症的各评分均≥1，肝纤维化组织学分期为F2或F3期。研究通过交互式反应系统随机分配（1:1:1）接受安慰剂或efruxifermin（28 mg或50 mg）每周一次皮下注射的患者。

 

研究期间，患者、研究人员、病理学家、研究中心工作人员和申办者均不清楚具体分组情况。主要终点为基于基线和第24周活检分析结果［肝活检分析集（LBAS）］，肝纤维化分期逆转≥1期且NASH未恶化的患者比例。灵敏度分析评估完整分析集（FAS）中的终点，其中肝活检缺失的患者被视为无应答患者。该试验已在ClinicalTrials.gov、NCT04767529注册，并且仍在进行中。

 

图1. 试验流程^[1]

注：*1例患者未完成24周试验，但提供了基线后肝活检

 

在2021年3月22日至2022年2月7日期间，研究者对747名患者进行了资格评估，其中128名患者［平均年龄54.7岁（SD 10.4），79名（62%）女性和49名男性（38%），118名（92%）白人和56名（41%）西班牙裔或拉丁裔］被随机分配接受安慰剂（n=43）或efruxifermin 28 mg（n=42；两名随机分配的患者由于管理错误而未给药）或efruxifermin 50 mg（n=43），详见图1。

 

有效性：NASH缓解且肝纤维化未进展比例高达76%

 

结果显示，在LBAS（n=113）中，安慰剂组41例患者中有8例（20%）肝纤维化程度至少改善了1期且24周时NASH没有出现进展，efruxifermin 28 mg组的38例患者中有15例（39%）［风险比（RR）2.3（95%CI：1.1～4.8）；P=0.025］和efruxifermin 50 mg组34例患者中有14例（41%）［RR 2.2（95%CI：1.0～5.0）；P=0.036）］肝纤维化程度至少改善了1期且24周时NASH没有加重。

 

其中，efruxifermin 50 mg组中24周时NASH缓解且肝纤维化未进展的患者比例高达76%（P＜0.001），24周时肝纤维化逆转≥1期且NASH缓解的患者比例达到41%（P＜0.001），详见图2。

 

基于FAS（n=128），安慰剂组43例患者中有8例（19%）达到主要终点，efruxifermin 28 mg组42例中有15例（36%）［RR 2.2（95%CI：1.0～4.8）；P=0.033］，efruxifermin 50 mg组43例中有14例（33%）达到该终点［RR 1.9（95%CI：0.8～4.3）；P=0.123）。

 

图2. 24周时，efruxifermin与安慰剂组达到组织学终点的患者比例^[1]

 

此外，在24周的其他次要终点方面，接受efruxifermin治疗的受试者在肝损伤标志物方面有剂量相关的改善（图3A-D）。efruxifermin组的软组织纤维化（ELF评分）和纤维发生（Pro-C3）的血清生物标志物水平降低，但安慰剂组没有降低（图3E-F）。安慰剂校正后的最小二乘法平均肝硬度降低为1.9 kPa（95%CI：-4.3~0.6；P=0.131），efruxifermin 28 mg组为3.6 kPa（-6.1~-1.1；P=0.005）（图3G）。

 

图3.自基线至24周时的肝损伤和肝纤维化标志物变化^[1]

 

安全性：具有可接受的耐受性

 

最常见的efruxifermin相关不良事件（AE）是腹泻和恶心。efruxifermin 28 mg组40例患者中有16例（40%）和efruxifermin 50 mg组43例患者中有17例（40%），对比安慰剂组43例患者中有8例（19%）出现腹泻，除1例外其余AE均为1～2级。efruxifermin 28 mg组有1例（28%）患者和efruxifermin 50 mg组有18例（42%）患者，对比安慰剂组有10例（23%）患者有恶心症状，AE分级均为1～2级。

 

5例患者（28 mg组有2例，50 mg组有3例）因AE而停药。50 mg组有4例患者发生严重AE；1例确诊为药物相关，该受试者有胃食管反流病病史，发生了溃疡性食管炎。无死亡病例。

 

总体而言，研究者认为efruxifermin改善了肝纤维化F2或F3期患者的肝纤维化，并阻止NASH进展达24周，且具有可接受的耐受性，该结果支持开展Ⅲ期临床试验以进一步评估efruxifermin的疗效和安全性。

 

参考文献：

 

[1] Harrison SA, Frias JP, Neff G, et al. Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in non-alcoholic steatohepatitis (HARMONY): a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled, phase 2b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Oct 3. DOI: 10.1016/S2468-1253(23)00272-8

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。