前言

 

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

 

本期CDL文献月评将分享糖尿病及肝纤维化、非酒精性脂肪肝等肝病相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：北京地坛医院王琦教授，河北医科大学第三医院王荣琦教授，中南大学湘雅医院傅蕾教授。

 

 

点评专家

 

 

王琦教授

 

北京地坛医院

 

博士，副主任医师、副研究员，北京大学医学部和首都医科大学副教授、内科学专业研究生导师，美国犹他大学医学院访问学者。现任国家传染病医学中心（北京）、北京地坛医院肝病一科副主任（主持工作）。兼任北京医学会肝病学分会常委、中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会委员、中华医学会热带病和寄生虫病分会青年学组委员、中华医学会病毒学分会医学病毒学组委员、中国研究型医院学会肝病（中西医结合）专业委员会委员。

 

01

2型糖尿病患者血红蛋白糖化指数与非酒精性脂肪性肝病的相关性

 

Association between hemoglobin glycation index and non-alcoholic fatty liver disease in the patients with type 2 diabetes mellitus

 

Meng Wang, Shiwei Li, et al. J Diabetes Investig. 2023 Aug 8.

 

血红蛋白糖化指数（HGI）代表实际糖化血红蛋白测量值与预测HbA1c之间的差异，其作为血红蛋白非酶糖化程度的代表，已被发现与糖尿病合并症呈正相关。我国科学家开展了一项纳入3191名2型糖尿病成年患者的横断面研究，研究了HGI与非酒精性脂肪肝（NAFLD）之间的关系，以及糖尿病患者的其他相关生物标志物。结果表明，较高的HGI预示着2型糖尿病患者患NAFLD的风险较高。

 

研究根据空腹血糖水平计算了预测的糖化血红蛋白水平，进行多因素二元逻辑回归分析来检查HGI和NAFLD之间的相关性，使用超声检查诊断肝脂肪变性。在所有参与者中，1784人（55.91%）被诊断患有NAFLD。与没有NAFLD的参与者相比，确诊NAFLD的参与者的体重指数、舒张压、肝酶、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和尿酸水平升高。在未经调整的模型中，HGI最后三分位数的患者患NAFLD的可能性是第一个三分位数患者的1.40倍（95%CI：1.18～1.66；P<0.001）。在完全调整的模型中，与HGI第一个三分位数的置信区间相比，HGI最后一个三分位数的患者发生肝脏脂肪变性的风险增加了39%（95%CI：1.12～1.74；P<0.001）。

 

点评

 

糖化血红蛋白（HbA1c）可以反映糖尿病患者过去8~12周内的血糖控制情况，是临床广泛应用的化验指标。遗憾的是，血细胞寿命等因素可能会干扰HbA1c水平进而影响临床判断。基于此，血红蛋白糖化指数（HGI）被建立并认为能够在一定程度上弥补HbA1c的不足，HGI可以由HbA1c实际测量值减去HbA1c的预测值计算获得。

 

诸多研究已经证实，T2DM与NAFLD的发生发展高度相关，确定二者之间的高风险相关参数一直是肝病科和内分泌科关注的热点问题。该研究即基于以上考量，旨在观察中国T2DM患者HGI与NAFLD之间的关系，希望能够为HGI作为该人群NAFLD指标的潜力提供新见解。该研究确也证实，2型糖尿病患者NAFLD和HGI水平之间存在相关性，为糖尿病患者NAFLD的管理和治疗具有重要意义。

 

值得注意的是，该研究还有以下局限性。首先，该研究为单中心、观察性研究，循证医学层次较低，需要进一步开展研究验证结果。其次，该研究仅仅使用了超声诊断肝脂肪变性，而不是肝活检或当前更为公认的诊断手段，超声诊断的异质性可能会在一定程度上影响研究结论。最后，该研究仅纳入了T2DM患者，可能会限制研究结果在其他人群中的使用价值。

 

02

2型糖尿病非超重/肥胖患者中尿酸/高密度脂蛋白胆固醇比值与非酒精性脂肪肝的关系

 

Relationship between Uric Acid to High Density Lipoprotein Cholesterol Ratio and Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Nonoverweight/Obese Patients with Type 2 Diabetes

 

Yuliang Cui, Zhenzhen Qu, et al. Int J Endocrinol. 2023 Aug 1.

 

（引自Int J Endocrinol）

 

为探讨非超重/肥胖的2型糖尿病患者尿酸与高密度脂蛋白胆固醇比值（UHR）与非酒精性脂肪肝（NAFLD）之间的关系。我国科学家开展了一项纳入343例BMI<24 kg/m2的住院2型糖尿病患者的回顾性研究。结果表明，在没有超重或肥胖的2型糖尿病患者中，UHR与NAFLD显著相关，可作为NAFLD发病的新型且有效的预测因子。

 

参与者被均分为三组，采用逻辑回归分析评估UHR与NAFLD的比值比（OR），采用ROC曲线分析评估UHR对NAFLD的诊断价值。NAFLD患病率从UHR第一分位数到第三分位数逐渐升高（30.70% vs. 56.52% vs. 73.68%）。Logistic回归分析显示，与第一个三分位组的参与者相比，较高UHR组的参与者发生NAFLD的风险更高。UHR与NAFLD之间的正相关性，独立于年龄、BMI、血压、肝酶和代谢紊乱的其他组成部分。ROC曲线分析显示，UHR的曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异度分别为0.697、0.761和0.553。

 

点评

 

NAFLD和2型糖尿病（T2DM）之间的关联已经被诸多研究所证实，一般认为，超重或肥胖是NAFLD发生、发展的主要风险因素。然而，NAFLD在非肥胖T2DM患者中也很常见，这部分患者可能有着更为严重的代谢紊乱和胰岛素抵抗。遗憾的是，关于非超重或肥胖T2DM患者的NAFLD研究尚且有限。

 

该研究通过一项横断面研究，对纳入的343例非超重/肥胖的T2DM患者进行了回归分析。研究证实，UHR水平升高与非超重/肥胖T2DM患者的NAFLD高风险独立相关，UHR可能是非超重/肥胖T2DM患者发生NAFLD的有效且经济的生物标志物。

 

但该研究还存在一些不足。首先，这是一项单中心研究，样本量相对较小。其次，该研究采用了肝脏超声对NAFLD进行了诊断，鉴于超声诊断手段的缺陷，无法确定UHR与NAFLD严重程度之间的相关性。最后，该研究未考虑腰围和体脂含量等肥胖相关因素，导致部分BMI正常的肥胖患者可能未纳入研究范畴。

 

点评专家

 

 

王荣琦教授

 

河北医科大学第三医院 

 

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科副主任，医学博士，主任医师，教授，博士生导师，中华医学会肝病学分会青年学组副组长，中国中西医结合医师协会肝病专家委员会常委，亚太医学生物免疫学会肝病分会常委，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组委员，河北省医学会肝病学分会候任主委，河北省中西医结合肝病学会常委，河北省肝病学会肝纤维化/肝硬化专委会副主任委员。

 

03

肝脂肪变性伴显著纤维化与成人1型糖尿病心血管疾病10年估计风险增加有关

 

Hepatic steatosis with significant fibrosis is associated with an increased 10-year estimated risk of cardiovascular disease in adults with type 1 diabetes mellitus

 

Alessandro Mantovani, Mario Luca Morieri, et al. Cardiovasc Diabetol. 2023 Aug 10.

 

意大利科学家在1254名患有1型糖尿病（T1DM）且既往没有心血管疾病（CVD）的成年人中进行了一项回顾性、多中心、横断面研究。研究使用肝脂肪变性指数（HSI）和纤维化指数FIB-4来无创检测伴或不伴显著纤维化（FIB-4≥1.3或<1.3）的肝脂肪变性（HSI>36）。通过计算Steno1型风险引擎和动脉粥样硬化CVD（ASCVD）风险评分，评估发生首次致命或非致命CVD事件的10年风险。结果显示，合并肝脂肪变性和明显纤维化的T1DM成人的10年估计CVD风险明显高于仅患有肝脂肪变性或没有脂肪变性的成人。

 

Steno 1型风险引擎结果表明，与仅患有肝脂肪变性（n=509）或不患有肝脂肪变性的患者（n=509）相比，患有肝脂肪变性和显著纤维化的患者（n=91）具有较高10年估计CVD风险的比例显著增加（n=654）（24.9% vs. 23.2% vs. 75.8%，P<0.001）。调整性别、BMI、糖尿病病程、血红蛋白A1c、慢性肾病和降脂药物使用后，合并肝脂肪变性和显著纤维化患者发生首次致命或非致命CVD事件的10年估计风险高于没有脂肪变性的成人（调整后OR：11.4，95%CI：3.54～36.9）。使用ASCVD风险计算器观察到几乎相同的结果。

 

点评

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为一种广泛且快速增长的公共健康威胁，造成巨大的社会和经济成本，并降低与健康相关的生活质量。NAFLD影响了几乎三分之一的世界成年人口,包括70%的2型糖尿病和40%的成人1型糖尿病（T1DM）患者。作为一种全身性疾病，NAFLD不仅与肝脏相关的发病率和死亡率有关，还与发生重要的肝外并发症的风险增加，如致命性和非致命性心血管疾病（CVD）事件和新发的心力衰竭。

 

到目前为止，NAFLD对T1DM患者的临床负担研究很少，特别是关于其可能的对心血管疾病风险的不利影响的研究较少。Mantovani A等人通过大型多中心横断面研究证实，患有NAFLD和显著纤维化的T1DM患者与仅患有或不患有脂肪变性的患者相比，发生首次致命或非致命CVD事件的10年估计风险显著增高。这提示我们，在临床实践中，可能很大程度上低估了T1DM患者的真实心血管风险。因此，需要我们更严格地控制T1DM患者心血管发生风险的高危因素。

 

当然该研究也有一定的局限性。首先，这项研究为横断面、回顾性研究，显著纤维化的NAFLD和10年内估计的高CVD风险之间是否存在因果关系无法确定。其次，使用HSI指数和Fib-4而不是肝脏超声和瞬时弹性成像来诊断肝脏脂肪变性和显著的纤维化，结果有一定的误差。

 

04

非传统血脂指标对非肥胖2型糖尿病代谢功能障碍相关脂肪肝的预测

 

Non-Traditional Blood Lipid Indices for Metabolism Dysfunction-Associated Fatty Liver Disease Prediction in Non-Obese Type 2 Diabetes Mellitus

 

Qian Gao, Lei Feng, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023 Aug 7.

 

（引自Diabetes Metab Syndr Obes）

 

一项回顾性观察性研究纳入2018年8月至2022年8月期间就诊于河北医科大学第四医院的非超重/肥胖T2DM患者。通过计算胆固醇（HDL-C）比率、三酰甘油-葡萄糖指数（TyG）乘以体重指数（BMI）以及TyG/HDL-C比率，探讨非传统血脂指标对非超重/肥胖的2型糖尿病（T2DM）患者代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）的预测价值。结果表明，TyG*BMI和TyG/HDL-C与非超重/肥胖T2DM患者的MAFLD独立相关。

 

该研究涉及190名参与者，其中34名患有MAFLD（24名男性和10名女性），156名未患有MAFLD（64名男性和92名女性）。多因素分析显示天冬氨酸转氨酶（AST）（OR=1.216，95%CI：1.059～1.374，P=0.006）、血尿酸（BUA）（OR=1.017，95%CI：1.002～1.032，P=0.022）、TyG×BMI（OR=1.231，95%CI：1.051～1.442，P=0.010）和TyG/HDL-C（OR=3.162，95%CI：1.228～8.141，P=0.017）与MAFLD独立相关。TyG×BMI指数的ROC曲线下面积（AUC）为0.812，对MAFLD的灵敏度为91.2%，特异度为69.2%。TyG/HDL-C指数的AUC为0.929，对MAFLD的灵敏度为85.3%，灵敏度为 88.5%。

 

点评

 

非酒精性脂肪性肝病作为一种进展性肝病，与肥胖、2型糖尿病（T2DM）和其他代谢紊乱密切相关，并可导致一系列严重并发症。目前脂肪肝的临床检测主要依靠腹部超声，受仪器灵敏度和成像技术等因素的影响，具有一定的局限性。因此，非常需要简单、成本效益高和高度准确的非侵入性诊断标记物。

 

目前大多数MAFLD相关研究都集中在肥胖人群上，针对非肥胖人群的相关研究较少。本研究通过计算非传统血脂参数低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）/高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）比值、三酰甘油-葡萄糖指数（TYG）×体重指数（BMI）、TYG/HDLC比值，发现：非超重/肥胖2型糖尿病患者非传统血脂指标对MAFLD有一定的预测价值，有助于我们为这一患者群体制定临床诊断和治疗策略。

 

当然该项研究也有一定的局限性，如：该研究是在单中心进行的，样本量相对较小，可能存在选择性偏倚。此外，该研究人群是中国成人T2DM患者，诊断基于体重指数和腰围的MAFLD标准在不同的国家可能有所不同，研究结果缺乏概括性。

 

点评专家

 

 

傅蕾教授

 

中南大学湘雅医院

 

医学博士，教授，主任医师，博士生导师，中南大学湘雅医院感染病科副主任，中华医学会肝病学会药物性肝病学组委员，湖南省医学会肝病学专业委员会副主任委员，湖南省医学会肝病学专业委员会重症肝病与血液净化学组副组长，湖南省预防医学会肝病预防与控制专业委员会常务委员。

 

05

GLP-1受体激动剂对有或没有糖尿病和非酒精性脂肪性肝病的成年人群内脏脂肪和肝异位脂肪的影响：一项系统评价和荟萃分析

 

The effects of GLP-1 receptor agonists on visceral fat and liver ectopic fat in an adult population with or without diabetes and nonalcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis

 

Chao Liao, Xinyin Liang, et al. PLoS One. 2023 Aug 24.

 

为揭示GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）对成人内脏和肝脏脂肪含量的影响，我国科学家检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science截止到2022年11月的数据，提取了GLP-1Ras的随机对照试验（RCT），包括对2型糖尿病、非2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非NAFLD患者的内脏脂肪组织和肝脏脂肪含量影响报告。使用随机效应模型进行荟萃分析，结果表明LP-1 RA显著降低成人内脏和肝脏脂肪含量。

 

分析纳入了30项合格的随机对照试验包含1736名受试者，其中1363名2型糖尿病患者和318名NAFLD患者。与其他对照治疗相比，GLP-1 RAs治疗降低了内脏脂肪组织［标准平均差（SMD）=-0.59，95%CI：-0.83～-0.36，P<0.00001］和肝脂肪含量［加权平均差（WMD）=-3.09，95%CI：-4.16～-2.02，P<0.00001］。亚组分析表明，GLP-1Ras显著降低2型糖尿病患者（SMD=-0.49，95%CI：-0.69～-0.29，P<0.00001）、NAFLD（SMD=-0.99，95%CI：-1.64～-0.34，P=0.003）、非2型糖尿病（SMD=-1.38，95%CI：-2.44～-0.32，P=0.01）和非NAFLD（SMD=-0.53，95%CI：-0.78～-0.28，P<0.0001）的内脏脂肪。GLP-1Ras降低了2型糖尿病（WMD=-3.15，95%CI：-4.14～-2.15，P<0.00001）、NAFLD（WMD=-3.83，95%CI：-6.30～-1.37，P=0.002），合并2型糖尿病的NAFLD患者（WMD=-4.27，95%CI：-6.80～-1.74，P=0.0009）的肝脏脂肪水平。对非2型糖尿病的肝脏脂肪含量没有影响（WMD=-12.48，95%CI：-45.19～20.24，P=0.45）。

 

点评

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与2型糖尿病（T2D）均为肥胖相关的代谢紊乱性疾病，均为全球严重的健康问题。内脏脂肪是存在于肠系膜和大网膜中的腹部内脏周围的脂肪，内脏脂肪过度积累是导致肥胖的主要原因。降低内脏脂肪，包括肝脏脂肪，已成为肥胖相关的代谢紊乱的治疗目标之一。

 

作为一类新型降血糖药物，利拉鲁肽和索马鲁肽等GLP-1RAs已获得美国食品和药物管理局（FDA）许可用于治疗肥胖，此外最新研究表明GLP-1RAs在治疗NAFLD也有获益。成都医科大学附属第一医院的Chao Liao等人最近发表的一项荟萃分析纳入了30个随机对照试验，发现与对照组相比，GLP-1RAs治疗可显著降低成年人内脏脂肪与肝脏脂肪。

 

该项分析样本量大，数据来自不同国家多个中心，对临床实践有着一定的指导意义：对于导致内脏脂肪积累的各种代谢紊乱性疾病包括NAFLD，GLP-1RAs可作为供选择的药物。但该分析也存在一些局限性：首先，纳入的部分研究不是双盲研究，其中由制药公司资助的研究容易得出更为积极的疗效，从而削弱结论的可靠性；而且部分研究没有安慰剂对照，这会增加研究的异质性。其次，本研究没有评估GLP-1RAs对其他异位脂肪分布的影响，且内脏脂肪及肝脏脂肪含量均采用无创诊断方式，可能存在检验误差；关于非NAFLD人群对肝脏脂肪含量影响的数据有限，可能导致结果不稳定，需要进一步扩大研究范围来验证GLP-1 RAs对非NAFLD人群肝脏脂肪含量的影响。最后，本研究受相关文献的限制，重点关注了利拉鲁肽和艾塞那肽，没有研究其他GLP-1 RAs对内脏脂肪含量的影响。总的来说，还需要更多数量、更大规模的随机双盲对照试验结果来支持该荟萃分析的结论。

 

06

使用意向诊断分析对门诊2型糖尿病患者的非侵入性肝脏检查进行前瞻性直接比较研究

 

Prospective direct comparison of non-invasive liver tests in outpatients with type 2 diabetes using intention-to-diagnose analysis

 

Thierry Poynard, Olivier Deckmyn, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Aug 29.

 

代谢相关脂肪性肝病的三个主要组织学特征为纤维化、代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH）和脂肪变性，2型糖尿病（T2D）患者中广泛使用非侵入性肝脏检测来了解这些特征，但目前尚无前瞻性诊断研究使用意向诊断方法直接比较相关非侵入性检测。法国科学家开展的这项研究使用意向诊断而不是标准方法来比较九项测试的性能，标准方法将用来排除不可评估的参与者。结果表明，在意向诊断分析中，FibroTest-T2D、二维剪切波弹性成像刚度（TD-SWE）和振动控制瞬时弹性成像刚度（VCTE）在纤维化分期方面表现相似，并且在门诊2型糖尿病患者中优于Fibrosis-4，标准分析高估了VCTE性能。

 

研究使用具有预定截止值的活检作为参考，以晚期纤维化为主要终点。对Nash-FibroTest包括FibroTest-T2D、SteatoTest-T2D和MashTest-T2D检测2型糖尿病患者进行了针对性优化。FibroTest-T2D与VCTE、TD-SWE和Fibrosis-4血液测试进行了比较；NashTest-T2D与天冬氨酸转氨酶进行了比较；SteatoTest-T2D与受控衰减参数和肝肾梯度进行比较。结果显示，在402例病例中，不可评估的测试包括VCTE 6.7%，肝肾梯度4.0%，受控衰减参数3.2%，TD-SWE 1.5%，NashTest-T2D 1.2%，Fibrosis-4、天冬氨酸转氨酶和SteatoTest-T2D为0.02%。与意向诊断（0.77；0.72～0.81；P=0.008）相比，通过标准分析的晚期纤维化VCTE AUROCs被高估了6%（0.83；95%CI：0.78～0.87）。FibroTest-T2D（0.77；95%CI：0.73～0.82）、VCTE（0.77；95%CI：0.72～0.81）和TD-SWE（0.78；0.74～0.83）之间晚期纤维化的AUROC在意向诊断方面没有显著差异，但均高于Fibrosis-4评分（0.70；95%CI：所有差异≥7%；P≤0.03）。对于MASH，MashTest-T2D的AUROC（0.76；95%CI：0.70～0.80）高于天冬氨酸转氨酶（0.72；95%CI：0.66～0.77，P=0.035）。对于脂肪变性，AUROC在SteatoTest-T2D、受控衰减参数和肝肾梯度之间没有显著差异。

 

点评

 

代谢相关性脂肪性肝病（MASLD）是目前临床上最常见的慢性肝病。早期准确诊断MASLD对改善患者生存率十分重要，尽管有多种非侵入性检测方法（NIT），但MASLD仍存在较多漏诊，不同国家地区在使用诊断检测方法上也存在差异。

 

作者分析了既往关于NIT诊断效能研究的不足，使用意向诊断分析对门诊T2D患者进行前瞻性研究来比较九种NIT的诊断性能。该研究共纳入402例MASLD患者，以晚期纤维化为主要终点。结果表明在意向诊断分析中，FibroTest-T2D、二维剪切波弹性成像刚度（TD-SWE）和振动控制瞬时弹性成像刚度（VCTE）在纤维化分期方面的表现相似，且在T2D门诊患者中的表现优于Fibrosis-4。与意向诊断分析相比，使用标准分析会高估VCTE的诊断性能。

 

这项多中心前瞻性的研究，样本量较大，使用肝活检结果为金标准，首次采用意向诊断分析比较了NIT的检测性能，对临床上T2D患者如何选择NIT进行MASLD筛查具有一定的指导意义。

 

此研究也存在一些局限性：首先，该研究纳入数据来自同一地区、同一种族，可能存在选择偏倚，而且进行优化的评估方法尚未在外部队列中对评估效能进行验证。其次，意向性分析可能会导致研究对象错误的接受了其他方式的干预，与临床真实情况不符。最后，该研究对于VCTE刚度测量和VCTE-cap的诊断标准缺乏共识，因此，仍需进一步进行更大规模的临床研究及更加可靠的研究方法来对该研究成果进行验证。

 

*主编：李婕、祁小龙

 

*执行编辑：杨玥 芮法娟 吉晓蓉

 

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