编者按

 

慢性乙型肝炎（CHB）仍是威胁人类健康的一个重要的卫生问题，目前临床上推荐长期乃至终生进行抗病毒治疗，以降低相关慢性肝病及肝癌的发生风险。因此，有关CHB患者长期用药的安全性问题是目前医患普遍关注的一个热点话题。富马酸替诺福韦二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）是治疗CHB的一线用药，也是妊娠期抗HBV治疗的首选药物。由于TDF在体内主要经由肾脏代谢，其肾脏安全性一直备受关注。近日，两项关于TDF治疗在CHB患者中的肾安全性的临床研究结果引人注目，本刊特此进行编译报道，希望为临床医生在CHB患者管理中更安全地选择抗HBV药物提供借鉴。

 

前瞻性、长期随访研究表明：TDF长期治疗CHB患者并无明显肾毒性证据

 

研究发表封图

 

近日，Open Forum Infect Dis杂志（IF：4.423）发表了一项由挪威奥斯陆大学国家医院与埃塞俄比亚阿瓦萨大学共同合作完成，历时长达6年以上的前瞻性临床对照研究，评估了长期TDF治疗对成年CHB患者肾脏预后的影响^[1]。

 

该项研究纳入2015年2-12月期间来自埃塞俄比亚慢性乙型肝炎队列中的359例没有肝细胞癌和其他晚期疾病的成年患者（≥18岁），包括233例接受TDF治疗的CHB患者作为治疗组，另有126例未经治疗的CHB患者作为对照组，动态跟踪受试者的血清肌酐（Scr）和肌酐清除率（Ccr）变化。

 

治疗组的中位随访时间为51个月（IQR：27-72个月），75%为男性，中位年龄33岁（IQR：26-40岁）。未治疗组的中位随访时间为69个月（IQR：66-72个月），48%为男性，中位年龄33岁（IQR：27-41岁）。

 

结果表明，TDF治疗组患者的Scr随时间的推移没有变化，而与之相比对照组患者的Scr有轻微变化（Pinteraction=0.003）；两组的Ccr均随时间的变化而降低，而未治疗组患者的Ccr下降更为显著（Pinteraction=0.007）。进一步的分析显示，TDF治疗组中Scr和Ccr的变化主要发生在治疗的前12个月内。

 

研究重要图表摘要

 

总而言之，这项比较研究表明CHB患者在TDF长期治疗过程中没有出现与TDF治疗相关的肾毒性。同时，值得一提的是，该项研究通过将TDF治疗组与未经治疗的患者进行比较来明确TDF治疗的肾安全性是一个重要的亮点，因为在此之前的观察性研究中，通常只报告了TDF治疗患者的肾脏标志物随时间的变化，而没有对照组作为参照，这势必导致研究人员无法区分是药物诱导的肾毒性，还是CHB患者随着年龄增长或其他因素引起的肾功能下降。在该项研究中，TDF治疗的Scr没有随时间而变化，而未治疗患者有轻微下降；两组患者的Ccr均有下降，而未治疗患者的下降幅度更为显著。综上所述，该项研究表明不经治疗的CHB患者，其肾功能随着时间的推移出现了下降，TDF治疗的CHB患者中并没有出现与治疗相关的肾毒性。

 

除此之外，既往的观察性研究还存在回顾性研究设计、观察时间较短等问题，而在该项研究采用了前瞻性研究设计，并且随访时间长达6年以上，因此具有较高的循证医学价值。同时，我们也应该看到，该项研究的研究对象为非洲CHB患者，平均年龄33岁，相对于其他国家和地区的CHB患者年龄较轻，肾脏功能储备较好。因此，我们分析时也需要考虑不同种族、年龄因素的影响。

 

TDF对HBV感染孕妇的肾功能无显著影响

 

 

HBV感染孕妇是抗病毒治疗中的一类特殊人群。妊娠期抗病毒药物治疗已被证实是阻断HBV母婴传播的一项重要措施，TDF是被推荐用于妊娠期抗HBV治疗的首选药物^[2]。鉴于既往关于TDF具有一定的肾毒性的报告^[3]，因此该药用于孕妇的安全性受到关注。然而，既往研究证实了TDF对孕产妇（产后出血、妊娠并发症、早产等）和新生儿（畸形率、生长发育等）的安全性^[4]，而TDF对孕妇肾功能的影响缺乏较系统的观察。近日，我国首都医科大学附属北京地坛医院妇产科易为教授团队通过一项研究探讨了妊娠中晚期应用TDF加强HBV母婴传播的阻断对孕妇肾功能的影响^[5]。

 

研究对象选自在首都医科大学附属北京地坛医院妇产科建档并于2021年1—12月分娩的HBV感染孕妇。HBV DNA≥2.0×10⁵ IU/mL并在孕24~28周选择服用TDF治疗者纳入治疗组，HBV DNA<2.0×10⁵ IU/mL、孕期未使用抗HBV药物治疗者纳入对照组。收集2组孕妇的病历资料（基线特征见表1），包括孕24~28周（基线）的尿常规、肝功能、肾功能、估算肾小球滤过率（eGFR）、血磷、乙型肝炎血清标志物、HBV DNA等指标，以及孕36~37周、分娩时和产后42 d的肾功能、eGFR、血磷和肾小管损伤相关不良事件。比较2组孕妇在孕36~37周、分娩时和产后42 d的Scr、血尿素氮、eGFR和血磷的变化及治疗前后Scr和血磷的变化；记录治疗组肾小管相关不良事件发生情况。

 

 

最终研究共纳入189例孕妇，其中治疗组106例，对照组83例，两组孕妇的年龄、初产妇比例、基线丙氨酸转氨酶、Scr、血尿素氮、eGFR和血磷比较差异均无统计学意义（P值均>0.05），治疗组HBeAg阳性者占比和HBV DNA水平均明显高于对照组（P值均>0.05），见表2。治疗组与对照组相比，孕36~37周、分娩时及产后42 d的Scr、血尿素氮、eGFR和血磷的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。从基线至产后42 d，Scr、血尿素氮、eGFR和血磷的变化趋势两组相似，差异均无统计学意义（P值均>0.05），见表2。此外，治疗组孕妇无一例发生低磷血症、Scr升高、肾性低尿酸血症、β2微球蛋白尿、非糖尿病性糖尿和代谢性酸中毒等肾小管损伤相关不良事件。

 

 

该项研究结果表明，TDF在妊娠中晚期用于加强HBV母婴传播的阻断对肾脏是安全的。这一结果也与国外两项TDF用于HIV感染孕妇的肾脏安全性观察结果相似。在一项针对100例HIV感染孕妇的回顾性研究中^[6]，66例使用包含TDF的抗病毒方案治疗，34例使用包含富马酸丙酚替诺福韦（TAF）的抗病毒方案治疗，结果显示两组Scr的改变相似。另一项随机对照试验结果显示^[7]，在孕14周至产后6周接受TDF抗病毒方案治疗（n=445）与含齐多夫定抗病毒方案治疗（n=447）或齐多夫定单药治疗（n=446）的比较中，未观察到含TDF的抗病毒方案对孕妇的肾脏有显著影响。

 

小结

 

TDF在体内70%~80%以原型经过肾小球滤过，再经肾近曲小管主动分泌后通过肾脏排泄，构成其产生肾毒性的基础。然而，CHB患者以及肝硬化人群本身就是肾脏损伤的易感人群，要考察长期抗病毒治疗的肾脏毒性，设置对照组的前瞻性研究更具有说服力。以上两项临床研究表明，TDF长期治疗CHB患者中无明显的肾脏毒性证据，但需在不同人群和年龄段的CHB患者中进一步验证；同时，在妊娠中晚期服用TDF对孕妇的肾功能无明显影响，应用TDF加强HBV母婴传播的阻断安全性较高。

 

参考文献：

 

1. Woldemedihn GM, Aberra H, Desalegn H, et al. Renal Safety of Long-term Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment in Patients With Chronic Hepatitis B. Open Forum Infect Dis. 2023 Aug 7;10(8):ofad404. doi: 10.1093/ofid/ofad404. PMID: 37614515; PMCID: PMC10443609.

 

2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2012, 57(1):167-185. DO1: 10.1016/.jhep.2012.02.010.

 

3. 王桂爽,蔡晧东.阿德福韦酯和替诺福韦相关性肾小管病. 药物不良反应杂志,2010, 12(1):31-36. DO1: 10.3969. issn.1008-5734.2010.01.008.

 

4. Wu XY, Gao XS, Liu YR, et al. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment during the second or third trimester of pregnancy for preventing mother-to-infant transmission of hepatitis B virus: a meta-analysis. ADRJ, 2020,22(2):85-94. DOI:10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2020.02.006.

 

5. 周明芳,王文静,蒋红丽,等.富马酸替诺福韦二吡呋酯对乙型肝炎病毒感染孕妇肾功能的影响. 药物不良反应杂志,2023,25(01):28-33. DOI:10.3760/cma.j.cn114015-20220427-00372

 

6. Thimm MA, Eke AC. Tenofovir, pregnancy and renal function changes in pregnant women living with HIV. AIDS, 2021,35(8): 1319-1320. DOI: 10.1097/QAD.0000000000002880.

 

7. Baltrusaitis K, Makanani B, Tierney C, et al. Maternal and infant renal safety following tenofovir disoproxil fumarate exposure during pregnancy in a randomized control trial. BMC Infect Dis, 2022, 22(1): 634. DOI: 10.1186/s12879-022-07608-8

 

 

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