2023年9月20日，中国人民解放军总医院卢实春教授团队在国际肿瘤免疫治疗知名杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF 10.9）在线发表了题为《仑伐替尼联合抗PD-1抗体用于不可切除中晚期肝细胞癌患者的转化治疗：一项单臂II期研究》的文章，前瞻性探索了仑伐替尼联合抗PD-1抗体用于中晚期不可切除肝细胞癌（HCC）患者转化治疗的疗效和安全性，并就治疗前免疫微环境与疗效之间的关联开展探索性分析，为延长不可切除HCC患者生存提供了更全面、更高级别的证据参考。

 

 

背 景

 

大多数HCC患者在初诊时即已处于中晚期，失去手术根治的机会，因此系统治疗仍是其主要的治疗方法。尽管随着新药的陆续出现，系统治疗有了显著的改善，但当前晚期或不可切除HCC患者的预后仍不容乐观。

 

转化治疗是指应用局部或系统治疗等手段，使初始不可切除的恶性肿瘤患者能够接受治疗目的切除，从而实现更长期生存。受限于较低的客观缓解率（ORR）等因素，既往很少有晚期HCC患者在系统治疗后接受根治性切除。近年来，以仑伐替尼为代表的抗血管生成药物联合抗PD-1/PD-L1抗体在晚期HCC患者中呈现令人鼓舞的ORR，例如仑伐替尼联合纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别实现了54.2%和36.0%的ORR。最新的III期LEAP-002研究更进一步提示仑伐替尼联合帕博利珠单抗较仑伐替尼单药带来生存数值提升（中位总生存期21.2个月vs. 19.0个月）。也就是说，即使患者未成功转化，仑伐替尼与抗PD-1抗体的联合治疗仍能给患者带来生存获益。这使得我们有必要重新评估系统治疗方案在转化治疗中的应用价值。

 

鉴于当前鲜有研究系统地评估仑伐替尼联合抗PD-1抗体在不可切除中晚期HCC患者转化治疗中的应用，研究者开展了本项前瞻性、非随机、单中心II期研究，以期阐明联合方案转化治疗的疗效和安全性。

 

研究方法

 

患者于2019年7月1日至2021年2月28日招募，纳入标准主要包括：组织学或细胞学证实的HCC或根据美国肝病研究协会标准临床诊断的HCC；不可切除的巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B或C期；不适用于局部治疗或手术和/或局部治疗后疾病进展；Child-Pugh分级A级或B级；ECOG评分0或1分；未接受过系统性治疗等。

 

研究包括三个主要阶段：转化治疗、手术切除和术后辅助治疗。所有符合条件的患者每天口服一次仑伐替尼（体重≥60 kg为12 mg/天，体重<60 kg为8 mg/天），并在21天治疗周期的第1天静脉注射PD-1抑制剂。如果在48周内达到可切除性标准，则认为转化成功。对于转化成功后进行切除的患者，病理完全缓解（pCR；切除标本中无活的肿瘤细胞）和病理部分缓解（pPR；原发肿瘤中存活肿瘤细胞≤50%）的患者分别接受PD-1抑制剂单药治疗≥6个月和转化治疗方案6～12个月。病理无缓解（pNR；原发肿瘤中>50%的活肿瘤细胞或出现新病灶）的患者由多学科团队根据病理检查和/或基因检测结果推荐方案进行治疗。

 

研究主要终点为转化成功率，次要终点包括独立影像评审根据mRECIST标准评估的ORR、无进展生存期（PFS）和12月无复发生存（RFS）率，独立影像评审根据RECIST 1.1评估的ORR，R0切除率，总生存期（OS）和安全性等。用于预测转化治疗反应的生物标志物分析是探索性终点。

 

图1. 研究设计流程图

（引自Journal for ImmunoTherapy of Cancer）

 

研究结果

 

患者筛选情况与基线特征

 

研究共筛选患者124例，排除68例不满足纳入标准的患者后，最终有56例用于分析。患者中位年龄54.5岁，男性（n=50，89.3%）、Child-Pugh A（n=55，98.2%）、BCLC C期（n=54，94.6%）、大血管侵犯（n=53，94.6%）患者居多。16例患者（28.6%）存在肝外转移。HCC的病因包括乙型肝炎病毒（HBV）（n=49，87.5%）和丙型肝炎病毒（HCV）（n=5，8.9%），35例（62.5%）患者甲胎蛋白（AFP）水平≥400 ng/mL。联合应用的PD-1抑制剂包括信迪利单抗（n=42）、帕博利珠单抗（n=8）、特瑞普利单抗（n=4）和替雷利珠单抗（n=2）。

 

治疗反应与转化切除

 

在首次评估前1例患者死亡、1例患者失访。3例患者在治疗过程中因影像学未检测到血流信号而无法使用mRECIST进行评估。

 

根据mRECIST标准和RECIST 1.1标准评估的ORR分别为53.6%（30/56）和44.6%（25/56）。中位缓解持续时间为17.1个月（95%CI：11.4～20.0）。在完成mRECIST临床评估的51例患者中，31例患者（包括4例完全缓解，21例部分缓解，6例疾病稳定）符合成功转化标准，转化成功率为55.4%（31/56）。

 

图2. 患者治疗反应瀑布图

（引自Journal for ImmunoTherapy of Cancer）

 

31例成功转化的患者中，10例患者拒绝手术，21例接受手术治疗。开始转化治疗和手术之间的中位间隔为109天（范围：77～219天），仑伐替尼停药和手术之间的中位间隔为5天（范围：2～7天）。21例手术患者中，18例实现R0切除，3例R1切除。病理显示8例pCR，9例pPR，4例pNR。

 

生存情况

 

截至2022年7月16日，中位随访时间为23.5个月（95%CI：22.3~32.5）。56例接受转化治疗的患者中位PFS为8.9个月（95%CI：6.9~15.4），12个月PFS率为46.2%（95%CI：25.7%～66.7%）；中位OS为23.9个月（95%CI：15.7~未达到NR），12个月的OS率为72.8%（95%CI：61.9%～85.5%）。

 

转化成功组的PFS（中位PFS：15.1 vs. 4.5个月，P=0.004）和OS（中位OS：36.0 vs. 14.9个月，P=0.004）明显长于转化失败组。Cox回归分析发现，成功转化是有利于PFS（HR 0.29，P<0.001）和OS（HR 0.31，P=0.002）的独立预后因素。高基线AFP水平和多病灶被确定为不良PFS而不是OS的独立预后因素。

 

图3. 总人群、转化成功人群和转化失败人群的PFS（A） 和 OS（B）

（引自Journal for ImmunoTherapy of Cancer）

 

术后复发和生存

 

21例成功转化切除患者的中位术后随访时间为22.1个月。中位RFS为11.6个月，12个月RFS率为47.6%。术后中位OS为31.4个月。正如预期的那样，与R1切除相比，实现R0切除对延长RFS（中位RFS：14.7 vs. 1.6个月，P<0.001）和术后OS（中位术后OS：31.4 vs. 3.6个月，P<0.001）有显著影响。此外，转化后AFP≥400 ng/mL患者的RFS（中位RFS：1.6 vs. 12.4个月，P=0.001）和术后OS（中位术后OS：8.7 vs. 31.4个月，P<0.001）明显短于AFP<400 ng/mL的患者。

 

安全性

 

总体而言，50例患者（89.3%）经历了治疗相关不良反应（TRAE），其中24例（42.9%）为3至5级TRAE。最常见的3级TRAE是高血压（10.7%，n=6）和牙周病（10.7%，n=6）。免疫相关性心肌炎是唯一的4级TRAE，2例发生5级不良事件的患者死亡。

 

肿瘤浸润免疫细胞与转化治疗疗效的相关性

 

研究者采用多重免疫荧光对20例患者的预处理肿瘤样本进行肿瘤免疫微环境分析。与无反应组相比，反应组CD8+T细胞的百分比明显较高（P=0.03）。两组间M1巨噬细胞、M2巨噬细胞、CD56dim自然杀伤细胞和CD56bright自然杀伤细胞均无显著差异。

 

图4. 不同治疗反应与免疫微环境关联分析

（引自Journal for ImmunoTherapy of Cancer）

 

总结与展望

 

研究结果表明，使用仑伐替尼联合PD-1抑制剂转化治疗不可切除中晚期HCC患者疗效明确且可耐受。肿瘤组织预先存在的CD8+T细胞或为预测治疗反应的潜在生物标志物。

 

据了解，这是首项前瞻性报道仑伐替尼联合PD-1抑制剂用于不可切除中晚期HCC转化治疗的研究。研究结果一经公布，受到了学界与社会相对广泛的关注。来自Altmetric（注：Altmetric是新兴的论文影响力评估指标，可通过抓取社交媒体的分享、引用文献的数据等，更及时、更直接地反映学术产出的社会传播热度）的统计数据显示，该研究的热度已处于Altmetric追踪的24525534项研究的前10%（第94百分位，截至2023年9月30日）。德国汉诺威医学院胃肠道癌症中心和个性化医学中心负责人Arndt Vogel教授在社交媒体评价该研究时表示：“我相信，转化至接受根治性治疗应是中期HCC的主要治目标”。

 

 

近年来，中国学者在不可切除HCC转化治疗中的探索不断推进，相关研究结果在ASCO、ESMO等国际会议中频频发布，日益受到国际学术界的关注。随着前瞻性研究结果的逐渐积累，转化治疗或有望为不可切除HCC患者的预后改善提供更有力的支撑。

编辑：彭龙妹

 

 

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