编者按

环状GMP-AMP合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激蛋白（STING）的信号通路负责检测细胞内DNA并触发先天免疫反应，近年来已成为肝脏疾病、尤其是其发病机制和特定治疗方面的关键因素。鉴于cGAS-STING通路在肝脏疾病中的广泛参与，已成为探索新型治疗策略的重要靶点。通过靶向抑制STING活性、阻断其下游信号转导或调节通路相关分子的表达，有可能通过减少肝脏炎症、抑制纤维化进展和保护肝细胞免受严重损伤的方式提供有效治疗。西安医学院第一附属医院孙超主任团队近日在The FASEB Journal上发表一篇综述性文章，系统地总结了cGAS-STING通路在慢性肝病中的作用机制，并对其治疗前景进行了展望。

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肝缺血-再灌注损伤

肝缺血-再灌注损伤（HIRI）代表一种局部的、以先天免疫为主的炎症反应，并且是移植后肝功能障碍和衰竭的重要病因。氧化应激和ER应激是HIRI潜在机制的重要促成因素。HIRI会触发Kupffer细胞的激活，促使其产生大量的活性氧（ROS）。这进而会在肝组织内引发无菌性炎症反应。当ROS水平失控升高时，氧化应激可导致肝细胞损伤、细胞死亡，甚至器官衰竭。ROS作为一种内在的“危险”分子，由发生坏死或处于应激状态的细胞释放，主要在线粒体基质内的电子传递链（ETC）中产生，并在缺血肝脏中触发由TLR4或NLRP3炎症小体驱动的先天免疫反应，促进增龄肝脏损伤。越来越多的证据表明，在HIRI期间，肝细胞释放的mtDNA显著增加，同时存在大量来自濒死细胞的自身DNA。HIRI后，释出的mtDNA和自身DNA均可诱导巨噬细胞中STING的激活，促进其钙依赖性的caspase 1-GSDMD的加工，进而导致细胞焦亡和炎症。在受到来自老年小鼠mtDNA影响的巨噬细胞中，STING的失调会引发NLRP3的激活以及促炎介质的产生（图3）。有报道称，miRNA-24-3p可能通过抑制STING介导的IRF3磷酸化来保护小鼠免受HIRI，其特征是血清转氨酶活性和炎症标志物降低。

相较于核DNA，由于mtDNA靠近ETC且缺乏组蛋白的保护，更易受到氧化损伤。因此，由ROS驱动的线粒体内氧化应激会影响mtDNA的完整性，从而促进氧化型mtDNA释放至胞质。最终，这会导致氧化型mtDNA扩散到细胞外空间，进而引发IFN的激活和促炎反应。在基础状态下，定位于ER的3′修复核酸外切酶1（TREX1）可降解细胞质DNA，从而调控cGAS-STING通路，使其处于非激活状态。氧化型DNA对TREX1介导的降解具有抗性，因此会在细胞质中积累，导致cGAS激活。因此，细胞质中的mtDNA或其因氧化损伤而进入细胞外环境很可能引发强烈的炎症反应（图3）。使用靶向线粒体的抗氧化剂MitoTEMPO降低线粒体活性氧（mtROS）可显著改善炎症反应，有力地支持了这一概念观点。

图3. cGAS-STING通路在HIRI中的关键作用

注：箭头表示促进作用，横线表示抑制作用；绿色表示生理状态，红色表示病理状态。

此外，另一项研究表明，IR诱导的肝细胞应激会促进cGAS的表达；然而，肝细胞在氧化应激状态下不表达STING。有趣的是，与野生型小鼠或缺乏STING的小鼠相比，全身性cGAS-KO小鼠出现更明显的IR诱导性肝损伤。肝细胞中功能失调的cGAS会增强细胞凋亡和死亡，同时限制氧化应激触发的自噬反应，意味着cGAS对肝脏自噬的调控可能独立于STING。Lei等的研究显示，当对cGAS基因敲除（cGAS−/−）小鼠和STING基因敲除（STING−/−）小鼠进行再灌注处理时，与STING敲除不同，cGAS敲除会显著加重肝损伤，这表明在IR过程中，cGAS在保护肝脏免受损伤方面发挥关键作用，且该作用独立于STING。事实上，cGAS-STING通路的组织依赖性效应及其潜在调控机制仍未完全阐明。肝脏巨噬细胞，包括常驻的Kupffer细胞和浸润的BMDM，在HIRI发病过程涉及的先天免疫反应中发挥不可或缺的作用。然而，在HIRI背景下，cGAS-STING通路对先天免疫细胞与肝细胞之间相互作用的影响仍是一个有待解决的问题。需要进一步研究以明确在IR应激下，这些细胞与cGAS-STING通路相关的调控和协调机制。

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挑战和机遇

目前，针对cGAS-STING通路开展的人体临床试验仍处于初步探索阶段，研究聚焦于肝脏疾病、肿瘤免疫治疗和自身免疫性疾病等多个领域。在肝脏疾病方面，相关临床试验主要评估了STING抑制剂在减缓或逆转肝纤维化进程方面的潜在作用，同时也探索了STING激动剂或抑制剂在急性肝损伤治疗中的应用前景。肿瘤免疫治疗领域重点关注了STING激动剂作为单一疗法或与其他免疫疗法联合治疗实体瘤的疗效，以及STING信号传导对肿瘤微环境的特定影响。此外，针对自身免疫性肝炎和系统性红斑狼疮等疾病开展的STING调节剂临床试验也在稳步推进。然而，这些试验面临着与免疫相关的不良事件和药物递送系统相关的挑战，需要对患者的免疫反应和器官功能进行密切监测，同时制定精准的药物递送策略。展望未来，随着对cGAS-STING通路潜在机制理解的加深，个性化医疗和联合疗法有望成为临床试验的重要方向，从而推动更安全、更有效治疗方法的研发。

迄今为止，肝脏中通过cGAS-STING通路介导先天免疫功能的特定细胞类型仍有待确定。一种普遍的观点是，与肝细胞相比，STING在肝脏非实质细胞中的表达更得到广泛认可。作为肝脏内常驻巨噬细胞的Kupffer细胞，以及肝窦内皮细胞（LSECs）已被证实为STING高表达的细胞类型。除了免疫防御外，STING信号通路还参与调节肝脏微环境稳态，促进组织修复和再生。例如，在肝纤维化模型中，STING的激活已被证明可抑制肝星状细胞的活化，从而减轻纤维化程度。同时，这些研究表明，尽管STING在各种免疫细胞和非实质细胞中广泛表达，但其在成熟肝细胞中的表达水平相对较低或难以检测。例如，利用单细胞RNA测序技术的研究发现，肝细胞中STING的转录水平显著低于Kupffer细胞和LSECs。肝细胞作为代谢活跃的细胞类型，具有蛋白质合成、解毒和代谢调节等功能，可能无需高水平的STING表达来应对外部病原体的入侵。然而，一些研究报道称，在特定病理条件下，如肝炎病毒感染或肝损伤时，作为一种应激表现肝细胞中的STING表达会上调，旨在通过增强先天免疫反应来限制病毒复制或促进组织修复。此外，其他研究利用免疫荧光染色技术，在正常肝组织以及肝病患者穿刺活检切片中均检测到了STING蛋白的表达，但是其表达强度和分布模式因疾病状态有所差异。关于肝细胞与非实质细胞中STING表达的争议性观点，增加了对肝脏疾患发病机制理解的复杂性。例如，在肝炎病毒感染中，如果肝细胞不表达或低水平表达STING，病毒可能会通过逃避STING介导的先天免疫反应而在肝细胞内持续复制。相反，如果肝细胞在特定条件下能够上调STING的表达，它们可能会通过激活强大的免疫反应来限制病毒传播，但这也可能引发过度炎症反应，导致肝组织损伤。

此外，不同细胞类型之间STING表达的差异也可能影响细胞间的相互作用和信号转导。例如，Kupffer细胞与肝细胞之间的STING信号串扰可能在肝脏炎症和纤维化过程中发挥关键作用。鉴于当前的研究现状，针对STING信号通路的治疗策略需要充分考虑其在肝细胞与非实质细胞中的表达差异。例如，在开发用于抗病毒治疗的STING激动剂时，必须确保药物能够有效作用于非实质细胞中的STING，同时避免对肝细胞造成不必要的刺激。相反，在使用STING抑制剂治疗自身免疫性肝病时，应注意药物对肝脏整体免疫功能的影响，避免因抑制非实质细胞中的STING信号传导而损害免疫防御能力。

未来，通过检测患者肝脏组织中STING的表达水平以及细胞类型分布情况，可制定个性化治疗方案。总之，关于肝细胞与非实质细胞中STING表达的争议性观点，对肝脏疾病发病机制的理解和治疗策略的制定产生了深远影响。阐明不同肝脏细胞类型中STING表达的调控机制及其具体作用，对于开发更精准有效的治疗方法以提供科学依据至关重要。同时，我们也期待开展更多跨学科合作研究，全面剖析STING信号通路在肝脏健康与疾病中的复杂作用。

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总结

以cGAS-STING为核心的免疫信号通路是新兴的研究热点，与多种肝脏疾病的发病和进展相关。然而，STING在肝脏中的表达模式仍存在争议。目前，主流观点认为STING的表达和激活仅发生在肝脏非实质细胞（主要是巨噬细胞）中。不过，也有一些研究人员认为，STING的表达和激活也发生在实质细胞（如肝细胞）中。因此，进一步探究STING信号通路在肝细胞和组织驻留免疫细胞中的“真实”作用，以及STING信号激活后这些细胞之间潜在的通讯，将极具吸引力和说服力。这不仅有助于更全面地理解cGAS-STING信号通路及其在肝脏疾病背景下的作用机制，还能为新型药物的研发提供见解。因此，深入探究这种复杂关系至关重要。

越来越多的证据表明，cGAS-STING信号通路中的相关蛋白质可能成为有效的治疗靶点。目前，cGAS-STING信号通路在不同肝脏疾病中应用的临床研究主要集中在病毒性肝炎和HCC方面，重点在于开发针对蛋白质水平的临床药物，包括激动剂和抑制剂。考虑到cGAS-STING通路具有双重性质——其激活可以增强肝脏的免疫监视能力，但由STING信号激活引发的强烈炎症反应也可能导致持续性肝损伤，更严重的肝脏炎症甚至可能导致肝纤维化。因此，鉴于其可能干扰预期的治疗效果，必须考虑激活或抑制该通路伴随的潜在副作用，以及如何避免或减少上述副作用最终实现临床转化。

原文链接：Yang Z, Guo G, Li J, Sun C. The Role of cGAS-STING Pathway in Chronic Liver Diseases: Mechanisms and Therapeutic Perspectives. FASEB J. 2025 Oct 31;39(20):e71114. doi: 10.1096/fj.202501996R. PMID: 41139236.

专家简介

孙超

西安医学院第一附属医院

毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。

ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前1.93%，肝硬化专业前0.28%，营养专业前1.04%。

研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。

以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章百余篇，他引2119次，h指数25。

中国营养学会高级会员，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员。

SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology青年编委。

杨子怡

天津医科大学八年制临床医学专业，硕士研究生在读，获评研究生国家奖学金。

以第一/共同第一作者身份发表SCI文章8篇，在APASL做口头壁报展示，目前研究方向为急慢性肝病与微量元素失衡、线粒体功能紊乱以及氧化应激之间的关系。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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