近日，天津大学中心医院梁静教授团队牵头开展的研究“Recombinant human thrombopoietin as a novel platelet-driven regulator accelerating hepatic regeneration in acute liver failure”正式刊发于Frontiers in Pharmacology杂志。该研究证实，rhTPO可通过血小板驱动机制，有效促进急性肝衰竭大鼠的肝脏再生，为急性肝衰竭的治疗提供了全新的潜在靶点和干预策略。

本期HTP专栏邀请该研究通讯作者梁静教授介绍并解读本研究相关数据，并特邀重庆医科大学附属第二医院陈金军教授，针对该研究及相关临床难点进行前瞻性点评。

HTP专栏

血小板减少症（TCP）是肝硬化、肝衰竭患者常见的并发症，不仅显著增加患者出血风险，还会限制临床诊疗，给肝病综合管理带来严峻挑战。既往认为血小板（PLT）主要参与止血过程，而现代研究发现血小板在抗感染、组织再生与修复等生理过程中承担重要作用。因此促血小板生成治疗策略在降低出血风险外，能否为肝病患者带来额外获益，已成为肝病研究的创新方向。重组人血小板生成素（rhTPO）作为临床促血小板生成治疗的核心方案，正积极推动相关创新研究的进行。

基于此，《国际肝病》发起"Hepatopathy to TPO to Platelet（HTP）"学术专栏，旨在搭建肝病与血液学交叉领域的深度交流平台，推动病理机制研究、临床诊疗策略及相关药物应用的学术传播。

研究简介

Recombinant human thrombopoietin as a novel platelet-driven regulator accelerating hepatic regeneration in acute liver failure

现有研究证实PLT在肝损伤及肝切除后的肝再生中作用显著。TPO是PLT生成的主要调控因子，促进血小板的生成、成熟和释放。而rhTPO与内源性TPO结构一致，可特异性结合c-Mpl受体，激活多条信号通路，促进巨核细胞增殖、分化与成熟，进而推动血小板发育。然而，rhTPO对肝衰竭患者肝再生的影响尚无报道。为此，梁静教授团队构建了D-氨基半乳糖（D-GalN）诱导的急性肝衰竭（ALF）大鼠模型，旨在探究rhTPO对肝再生的影响及相关机制。

研究方法

将66只大鼠随机分为对照组与rhTPO组（实验组），对照组每日腹腔注射生理盐水，rhTPO组每日给予等量rhTPO干预，连续给药5天后，采用D-GalN构建大鼠ALF模型。建模后监测两组大鼠生存状态及生存率、检测外周血PLT计数、肝脏相关指标水平及肝细胞生长因子（HGF）含量；同时采集肝组织样本，分别进行转录组学测序与蛋白质组学分析，结合肝再生相关指标检测结果，系统探究rhTPO对ALF大鼠肝再生的影响及潜在分子机制。

研究摘要图示

关键研究结果

血液学参数对比：两组大鼠72h存活率均为75%。但相较于对照组，建模前后6h、24h、72h的rhTPO组大鼠外周血PLT计数、血清TPO均较对照组显著升高；血液学参数WBC及MPV未见统计学差异（图1）。

图1. 建模前后6h、24h、72h的血液学参数对比：PLT（A）、WBC（B）、MPV（C）

肝脏相关指标：rhTPO组较对照组肝组织坏死程度明显减轻；建模后6h、24h及72h的肝重量指数显著上升（4.7% vs. 3.9%，P=0.001；4.4% vs. 3.4%，P=0.001；3.8% vs. 3.2%，P=0.001，图2）。

图2. TPO处理后ALF模型大鼠的肝脏重量指数对比：体重（A）、肝脏重量（B）、肝脏重量指数（C）

此外，建模后6h与24h，rhTPO组ALT水平均显著低于对照组（分别为650.8 U/L vs. 1321.2 U/L，P=0.044；682.0 U/L vs. 1152.7 U/L，P=0.048）。

建模后72h，rhTPO组TBil水平亦显著低于对照组（0.3 μmol/L vs. 7.4 μmol/L，P=0.028），其他两组间各项检测指标水平无显著统计学差异（图3）。

图3. TPO治疗后ALF大鼠的血清肝功能标志物变化：在基线和D-GalN给药后6小时、24小时和72小时测量ALB（A）、ALT（B）、AST（C）和TBil（D）

肝再生能力评估：rhTPO组肝再生能力显著增强，以Ki67、BrdU阳性指数为评价依据：建模后24h和72h，rhTPO组Ki67标记指数显著高于对照组（19.0% vs. 6.0%，P=0.014；27.0% vs. 6.0%，P=0.014）；rhTPO组中BrdU阳性肝细胞的百分比亦显著更高（11.4 vs. 20.5，P=0.007；17.8 vs. 29.9，P=0.001）（图4）。此外rhTPO组HGF水平均较对照组显著升高（图4A）。

图4. 对照组和TPO组24h肝组织病理学改变

图4A. 在注射D-GalN之前（基线）和注射后6小时、24小时和72小时，使用ELISA定量血清HGF。

差异mRNA和蛋白质表达谱：转录组学与蛋白质组学分析结果显示，rhTPO组中与细胞增殖信号通路相关的Mapk1、Map2k1等基因表达显著上调，而炎症相关通路基因的表达则显著下调（图5），提示rhTPO可能通过调控上述通路发挥作用；此外，经基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析发现，TPO可能通过MAPK信号通路和PI3K-AKT通路发挥作用。(图5)

图5. mRNA测序和蛋白质组学分析结果（A，B）mRNA测序热图和火山图。（C，D）蛋白质组学分析热图和火山图。（E）来自转录组学和蛋白质组学分析的DEG维恩图。（F）重叠基因的GO富集分析。（G）重叠基因的KEGG富集分析。（H）Map2k1和Map2k2的mRNA表达。

研究结论

rhTPO可通过增加PLT水平、刺激细胞增殖、抑制炎症反应等途径促进ALF大鼠肝功能的恢复和肝再生。

作者解读

急性肝衰竭治疗新版图：rhTPO助力肝再生的证据链构建与优化空间

梁静教授

急性肝功能衰竭（ALF）作为一种致死率极高的严重肝损伤综合征，原位肝移植虽为有效治疗手段，但受肝脏捐献短缺与移植成本高昂等因素限制，临床应用严重受限，亟需探索新的治疗策略。肝再生是ALF预后改善的关键环节，但临床治疗仍处于探索阶段，尚未形成标准化的治疗策略。PLT在肝再生中的调控作用已得到初步证实，但在急性肝衰竭领域研究有限，这为相关研究提供了重要切入点。

在此背景下，本研究创新性地聚焦于rhTPO—— 一种与人内源性TPO类似的血小板生成核心调控因子，探索其在ALF模型中是否具备促进肝再生与功能恢复的潜力。研究数据显示，rhTPO预处理能有效减轻大鼠肝组织坏死程度，提高肝重量指数，促进ALT和TBil等肝功能指标的恢复。在肝再生能力方面，rhTPO组Ki-67与BrdU阳性肝细胞比例显著高于对照组，提示其有效促进了肝细胞增殖。进一步的多组学分析表明，rhTPO可能通过上调MAPK信号通路相关基因表达，并抑制IL-6等炎症因子释放，协同发挥肝保护与促再生作用。

当然，本研究仍有进一步的完善空间：本研究通过动物实验进行初步研究，研究虽揭示了HGF及MAPK通路的参与，但rhTPO调控PLT促进肝再生的上游信号网络及关键调控节点仍需深入解析。总体而言，该研究为ALF的治疗提供了新的思路与研究基础，具有较大临床转化潜力。

权威时评

升板-再生双重调控：rhTPO助力ALF治疗探索

陈金军教授

ALF是一种起病急骤、预后极差的严重肝脏疾病，病死率极高。其核心病理生理机制在于肝细胞短期内大量坏死，导致肝脏合成、解毒、代谢等功能严重受损，进而引发严重凝血功能障碍、肝性脑病等。目前临床治疗以病因干预和器官支持为主，肝移植虽是唯一可显著提高生存率的根治手段，但受限于供体短缺，难以开展。因此，探索能够有效促进肝再生、为肝细胞自我修复或等待移植争取时间的新型治疗策略，是当前ALF研究的重要方向。

本研究聚焦“rhTPO能否通过提升PLT水平改善ALF患者肝功能并促进肝再生”这一关键临床问题，通过严谨的动物实验设计，证实了rhTPO预处理可显著升高ALF模型大鼠血小板计数，减轻肝细胞坏死与炎症反应，加快肝功能标志物恢复，同时通过上调HGF表达及激活MAPK信号通路，促进肝细胞增殖，为rhTPO在ALF治疗中的应用提供了直接实验依据。

从研究衔接与证据递进来看，先前研究已明确血小板在肝切除、肝移植后肝再生中的促进作用，且证实rhTPO对慢加急性肝功能衰竭（ACLF）患者血小板减少症的治疗效果及对肝功能的改善趋势。本研究在此基础上，首次系统探索rhTPO在ALF模型中的作用机制，通过肝脏重量监测、病理组织学定量分析、增殖标志物检测及多组学分析，将血小板与肝再生的关联从现象观察推向分子机制层面，填补了rhTPO在ALF治疗中作用研究的空白，为“血小板调控肝再生→rhTPO提升血小板→rhTPO改善肝再生”理论进一步提供了证据。

从研发策略角度看，本研究的意义在于将治疗焦点从“被动的器官支持”转向“主动的肝再生探索”，为ALF治疗领域带来了重要启示：其一，rhTPO能够显著提升血小板计数，有效降低出血风险的同时，其还具备促进肝脏再生的生物学功能，由此构建起“提升血小板水平与肝脏主动修复”的双重调控机制；其二，多组学分析揭示的分子机制，为后续靶向通路优化及开发联合治疗方案提供了关键靶点；其三，该研究为ALF多靶点治疗提供了新思路，后续可探索rhTPO与干细胞疗法、生物人工肝支持系统的协同应用，进一步推动ALF治疗进入精准化、主动化修复的全新阶段。值得进一步强调的是，为全面确认rhTPO的救治效能并系统阐明其作用机制，后续研究还需在多种肝衰竭模型上扩展验证，从而为其临床转化与应用提供更坚实的实验依据。

专家简介

梁静

天津大学中心医院

天津大学中心医院（天津市第三中心医院）消化（肝病）科主任医师，博士生导师。中华医学会肝病学分会肝炎学组委员，中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会委员，中华消化心身联盟天津委员会副主任委员，中华消化病学分会消化心身协作组组员。天津医学会感染学分会委员，天津医疗健康学会肝胆病专业委员会副主任委员，天津医学互联网科普协会消化病专委会副主任委员，天津抗癌协会肿瘤肝脏病学专委会副主任委员，天津抗癌协会肝胆肿瘤专业委员会委员。全国疑难及重症肝病攻关协作组（CNSLD）委员，亚太肝病诊疗联盟天津联盟常务理事。38期笹川医学奖学金获得者，东京女子医科大学、日本国立癌症中心访问学者。

陈金军 教授

重庆医科大学附属第二医院

重庆医科大学附属第二医院 感染与肝病中心主任

主任医师、二级教授，博士研究生导师（学术型）、博士后合作导师、广东省医学领军人才。担任广东省精准医学应用学会肝病分会主任委员、广东省医学会肝病分会副主任委员、中国研究型医院学会肝病委员会常委兼重肝学组副组长、中华肝病学分会药肝学组委员、广东省医学会感染病分会常委等学术职务。曾任（2022年）与候任（2026年）亚太肝病年会（APASL）单主题会议（Image-guided Interventions in Liver Diseases）主席。曾任南方医科大学南方医院增城院区执行院长（2025.5~2025.12）。与骆抗先教授共同编著《乙型肝炎·基础与临床》第四版，主持多项科技部重大传染病专项、重点研发项目。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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