国际肝病 发表时间：2025/11/5 20:31:19
编者按
代谢相关脂肪性肝炎（MASH，原称非酒精性脂肪性肝炎NASH）是慢性肝病的重要病因，可导致肝硬化和肝细胞癌。然而因代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）发病机制复杂，目前尚无有效治疗药物。随着国际和国内监管指南的不断完善，特别是以组织学改善作为替代终点的确立，MASH新药研发进入了新时代。在“中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议暨2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会”上，北京大学人民医院、北京大学肝病研究所饶慧瑛教授系统梳理了国内外MASH新药研发进程及关键临床试验数据，重点介绍了THR-β激动剂、GLP-1受体激动剂、FGF21类似物及PPAR激动剂等主要作用机制药物的临床研究成果，并深入探讨了当前研发面临的挑战和未来方向，旨在为临床医生和研究者提供全面参考。
2018年至2019年间，全球主要监管机构相继发布指南，规范了MASH治疗药物的研发路径。美国食品药品监督管理局（FDA）发布了《非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎合并肝纤维化：治疗药物的开发行业指南》，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）出台了《关于慢性非传染性肝病（PBC、PSC、NASH）药品开发监管要求的意见书》，中国国家药品监督管理局（NMPA）也制定了《非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则（试行）》。这些指南共同要求针对NASH适应证的Ⅲ期临床试验必须以NASH病理组织学改善作为替代终点，并以肝脏相关事件风险降低作为硬终点，为MASH药物研发提供了明确的监管框架（图1）。
图1. NASH/MASH药物研发指南中对于临床试验终点的要求
（引自讲者会议幻灯）
此外，疾病命名发生了重要更新，从非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更改为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）。这一变化旨在更好地反映代谢紊乱在脂肪性肝病发病中的核心驱动作用（图2）。
图2. 命名更新——从NAFLD/NASH到MAFLD/MASH
（引自讲者会议幻灯）
胰岛素抵抗（IR）、氧化应激、炎症、肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、脂肪组织分泌的激素、肠道微生物和表观遗传等在内的所有因素均被认为在MAFLD的发生和发展中起着关键作用；在目前MAFLD的药物研发中，研究人员通常针对脂质代谢、炎症或纤维化等途径选择相应的治疗靶点[1]（图3）。
图3. MAFLD发病机制及药物治疗靶点
（引自讲者会议幻灯）
2018年，MASH药物研发格局呈现“百家争鸣，靶点齐放”的特点，所有进行中的Ⅱb期和Ⅲ期MASH试验覆盖了多个作用机制。到2025年，中国脂肪性肝病临床试验数量已达93项，其中Ⅱ期和Ⅲ期临床试验占据了重要比例。研发管线从最初的广泛探索逐渐聚焦到几个主要方向，包括THR-β激动剂、GLP-1受体激动剂、FGF21类似物和PPAR激动剂等核心机制药物（表1），呈现出从“百家争鸣”到“三分天下”的格局（图4）。
表1. 截至2025年中国脂肪性肝病临床试验（Ⅱ期和Ⅲ期）
（引自讲者会议幻灯）
图4. 2025年的MASH药物研发管线
（引自讲者会议幻灯）
甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂通过多种机制发挥治疗作用：1）促进高密度脂蛋白（HDL）前体粒子的分泌并增强HDL粒子的肝脏吸收；2）通过促进低密度脂蛋白（LDL）的肝脏清除、增加胆固醇的代谢转化以及抑制甘油三酯的合成来降低血液中LDL水平，改善血脂状况；3）通过下调转录因子甾醇调节元件结合蛋白1（SREBP1）来抑制甘油三酯的合成；4）通过促进肝脏中的脂质自噬过程，增强脂质的降解和能量代谢，从而减少肝脏脂肪积累；5）通过增强线粒体功能和促进脂肪酸β-氧化，加速脂肪酸的分解，提高能量产生，减少肝脏中的脂肪积累[2]。
Resmetirom的52周Ⅲ期研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，MASH缓解率达到显著水平，纤维化无恶化率和纤维化改善（≥1期）率也表现出色，同时MASH无恶化率和脂代谢获益指标均显示积极结果[3]（图5）。基于这些数据，FDA批准了首个用于治疗MASH的药物Rezdiffra，标志着MASH药物治疗领域的重大突破。
图5. Resmetirom 52周Ⅲ期研究结果（ITT）
（引自讲者会议幻灯）
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）对肝脏的影响涉及多种路径：激活大脑中枢神经系统（CNS）中的下丘脑和后脑GLP-1R+神经元，导致食物摄入量减少和随后的体重减轻，从而有助于减少肝脏脂肪；通过GLP-1R+胰岛β细胞增强胰岛素分泌，导致脂肪组织营养吸收增加，使葡萄糖和脂肪酸储存在脂肪组织而不是肝脏中，从而降低肝脏脂肪水平[4]。
ESSENCE是GLP-1RA治疗MASH的Ⅲ期临床试验，评估了司美格鲁肽2.4 mg用于MASH合并F2-F3患者的疗效，且达到了脂肪性肝炎缓解和肝纤维化改善的主要终点。试验结果显示，第72周时，在全分析集（FAS）中，司美格鲁肽组在脂肪性肝炎缓解（定义为NAS中炎症得分为0-1，气球样变评分为0，脂肪变性评分为任何值）和肝纤维化改善方面均显著优于安慰剂组[5-6]（图6）。
图6. 第72周时的患者比例（全分析集）
（引自讲者会议幻灯）
此外，研发方向从GLP-1单受体激动剂向多受体激动剂拓展。双受体激动剂如替尔泊肽和Survodutide在52周Ⅱb期研究（ITT人群）中显示出显著疗效[7]（图7）。
图7. GLP-1双受体激动剂替尔泊肽和Survodutide 52周Ⅱb期研究结果（ITT人群）
（引自讲者会议幻灯）
三受体激动剂也展现出早期潜力，如DR10624（GLP-1/GCG/FGF21三受体激动剂）治疗肥胖合并高甘油三酯血症的Ⅰb/Ⅱa期研究，以及Retatrutide（瑞他鲁肽，GLP-1/GCG/GIP三受体激动剂）治疗肥胖的Ⅱa期研究，这些药物在强力降低肝脏脂肪含量方面表现出明显作用[8-9]（图8）。
图8. 三受体激动剂的早期结果
（引自讲者会议幻灯）
成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物通过多种机制发挥作用：降低脂毒性、抑制脂肪再生；促进脂肪酸氧化；减轻内质网与氧化应激；增强自噬功能；减轻肝损伤、炎症和纤维化；上调主转录因子（HNF-4α）表达[10]。
Efruxifermin和Pegozafermin的24周Ⅱb期研究结果（ITT）显示，在MASH缓解和纤维化改善（≥1期）方面有显著效果，且保持MASH无恶化[11-12]（图9）。
图9. Efruxifermin和Pegozafermin 24周Ⅱb期研究结果（ITT）
（引自讲者会议幻灯）
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）泛激动剂通过调节脂质代谢、促进抗炎因子表达、减缓肝纤维化发展、改善胰岛素敏感性、增强抗氧化作用等多种途径发挥治疗作用[13]。
PPAR泛激动剂Lanifibranor（IVA337，Invetiva Pharm）具有抗纤维化作用，已完成为期24周的多中心Ⅱb期RCT临床试验，旨在评估与安慰剂相比，MASH患者每天2次服用IVA337（800 mg和1200 mg）的安全性和有效性，结果显示达到了试验的主要终点和多个次要终点[14]（图10）。
图10. Lanifibranor治疗后MASH缓解、肝纤维化改善比例的Ⅱ期研究全人群数据分析
（引自讲者会议幻灯）
然而，肝纤维化的改善甚至逆转仍是未被满足的治疗需求。基于Ⅲ期数据，GLP-1RA和THR-β激动剂类药物在改善肝纤维化方面的疗效仍有局限，FGF21类药物在纤维化改善方面展现出有潜力的Ⅱb期结果，经安慰剂校正后，纤维化改善且MASH无恶化的患者比例约为20%，但还需在更大样本的Ⅲ期试验中进一步验证[5,15]。FGF21的联合治疗可能是未来的发展方向。
当前药物研发指南中对远期结局的定义为全因死亡和肝脏相关结局。然而，MASH患者发生心血管事件的绝对风险显著高于发生肝脏事件的风险，尤其是在F0-F2的患者人群中，MASH患者的首要死因是心血管事件。与糖尿病类似，MASH药物对心血管的保护作用是否与对肝脏的保护作用具有同等重要的意义值得深入探讨。
药物研发过程中临床试验的成功率面临多重挑战：疾病的异质性表现为无典型MASH表型，MASH活动度缺乏理想标志物；非侵入性检查结果与病理结果存在不一致；MASH筛选失败率高达80%~90%；安慰剂效应不稳定。肝活检作为金标准也存在有创性、重复性差和病理阅片存在异质性等问题。
目前中国还没有批准任何药物用于治疗MASH，FDA已批准Resmetirom和司美格鲁肽用于此适应证。其他一些有希望的MASH治疗药物已进入后期研发阶段，包括GLP-1RA、GIPRA、GCGRA、PPAR-α/γ/δ泛激动剂、FGF21等。这些药物对于MASH硬终点的获益，如心血管事件、恶性肿瘤和肝病并发症的影响，仍需进一步研究证实。
尽管面临诸多挑战，但新药研发也带来了新机遇。随着对疾病机制认识的深入和治疗手段的丰富，MASH药物治疗领域正迎来快速发展期，为患者提供更多的治疗选择和希望。
参考文献：
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15.Stephen A Harrison et al. N Engl J Med . 2024 Feb 8;390(6):497-509.
（来源：《国际肝病》编辑部）
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