国际肝病 发表时间：2025/11/21 11:31:23
编者按：人血清白蛋白是维持血浆渗透压的关键蛋白，长期以来依赖人血浆提取，面临供应短缺、血源污染风险及分配不均等全球性挑战。近年来，我国科研技术团队利用水稻胚乳细胞表达系统，成功研发出植物源重组人血清白蛋白（OsrHSA），并完成全球首个随机双盲阳性对照临床试验。2025年6月，相关研究成果发表于国际消化病学顶刊《Gut》[1]，标志着植物表达系统生产治疗性蛋白实现里程碑式突破。在近期举行的“第五届南香山门脉高压论坛”上，吉林大学第一医院牛俊奇教授系统梳理OsrHSA的研发历程、结构特性、临床研究数据及其对肝硬化治疗的现实意义，为生物制药创新与临床转化提供重要参考。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。
人血清白蛋白是维持血浆渗透压的关键蛋白，自20世纪40年代以来一直依赖人类血浆提取。在1939年末至1940年初，哈佛医学院Edwin Cohn教授团队研发从血浆中提取“抗休克药物”的技术。日军偷袭珍珠港后，美军首次将白蛋白从哈佛医学院运往夏威夷，用于抢救战创伤美军伤员，自此美国一直将人血白蛋白作为“战争物资”严密掌控。
然而，血浆来源的人血清白蛋白始终面临供应短缺、潜在病原体污染风险以及分配不均等问题。目前美国供应了全球70%的血浆，在美墨西哥边境地区，有一批靠卖血为生的人群。美国食品药品监督管理局规定捐献血浆的频率为每周两次，每年的捐献上限为104次，这种采集方式在中国是不能接受的。商业化的人血白蛋白注射液存在一些固有缺陷，虽能提升血清白蛋白浓度，但因纯化工艺中添加了多种稳定剂，加上每次献血人群不一致，可能导致白蛋白分子结构受到损伤，特别是半胱氨酸-34氧化修饰及N端结构改变，导致功能完整性丧失，其功能区别于正常人体内的白蛋白。
重组人白蛋白从研发到上市批准是一条异常艰难的道路，其难度远超大多数生物药。日本曾有重组人血白蛋白注射液（medway）研究获得批准，上市后退市的案例。主要的原因还是当时技术不够成熟， 但为后人的研究提供了很好的借鉴。 又经过近20年的探索，在我国取得了成功。
我国科研团队经过20年攻克世界性技术难题，成功实现“稻米造血”梦想。正如袁隆平教授提高了水稻的产量，杨代常教授改变了水稻的性质，一个解决吃饭问题，一个解决吃药问题。禾元生物建立了我国植物源重组蛋白药物的产业化体系和质量保障体系，建立了水稻胚乳细胞生物反应器高效重组蛋白表达平台（OryzHiExp）、重组蛋白质纯化技术平台（OryzPur）和基于重组人血清白蛋白的长效药物技术平台（OryzDura）。研究人员成功通过基因工程从水稻种子中大规模生产功能性人血清白蛋白，通过X射线晶体学和冷冻电镜证实其结构与血浆来源的人血清白蛋白完全一致。
表1. 重组人血白蛋白（rHSA）的临床研究进展
（引自讲者会议幻灯）
植物源重组人血清白蛋白具有独特的结构优势。在商业化血浆来源的人血白蛋白生产过程中，由于纯化工艺中添加稳定剂等因素，白蛋白分子结构可能受到损伤；此外，一瓶人血白蛋白源自成千上万不同个体的混合血浆；由于每个人的遗传背景、基因编码与突变情况各不相同，加之个体生理状态（如血浆氧化程度等）存在差异，导致其所贡献的白蛋白在体内经历了不同的翻译后修饰，特别是半胱氨酸-34的氧化修饰率已较高，其输注进入体内发挥抗氧化的能力明显减低。而重组技术是以单一分子为基础进行扩增生产的，因此所得产品分子结构均一性好，批间一致性高。研究结果显示水稻表达的重组人血清白蛋白在半胱氨酸-34位点的修饰率较低，这意味着其游离巯基（-SH） 保有率更高。该游离巯基是人血清白蛋白发挥抗氧化功能的核心基团，能够有效清除体内的自由基。
研究表明，年轻且未受损的重组白蛋白能够延长小鼠的寿命。在动物实验中，给予重组白蛋白的小鼠寿命显著延长，其中雄性小鼠寿命延长至22.8个月，雌性小鼠延长至19个月。同时观察到接受重组白蛋白的小鼠生长更加健康，毛发也更加光滑。有效白蛋白作为一种治疗失代偿期肝硬化的新型治疗方式，在健康人和肝硬化患者中存在显著差异。研究显示，有效白蛋白可以减少失代偿肝硬化患者的死亡风险，根据受试者工作特征曲线分析确定有效白蛋白浓度临界值为0.77 g/dL时，能够有效预测90天死亡率。
植物源重组人血清白蛋白的临床研究经历了系统的研发过程。在美国开展了一项OsrHSA在健康成年男性和女性受试者中的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增I期临床研究。旨在评估OsrHSA在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和免疫原性。该研究单次给药剂量设为5个递增剂量组（20、40、80、140和200 mg/kg），每组8例受试者（OsrHSA:安慰剂= 6:2）。研究结果显示OsrHSA安全且耐受性良好；给药后受试者胶体渗透压和血清白蛋白水平有显著相关性；给药后没有受试者产生ADA，没有产生有临床意义的抗HCP抗体。
Ⅱ期研究在中国开展，是一项在失代偿性肝硬化腹水患者中进行的多中心、随机、阳性对照的多队列II期临床研究。采用血浆来源的人血白蛋白作为阳性对照。入组220例受试者，给药剂量设为10 g/天和20 g/天两个剂量水平，经过最长14天的筛选期后，在每个剂量水平按4:1的比例将符合条件的受试者分为OsrHSA组和阳性对照pHSA组。结果显示重组人白蛋白注射液（水稻）可有效提高失代偿肝硬化合并低白蛋白血症患者血清白蛋白水平，其疗效不劣于血浆来源人血白蛋白。
图1. 重组人白蛋白（水稻）临床研究概况（引自讲者会议幻灯）
2025年6月24日，吉林大学第一医院牛俊奇、高沿航作为共同第一作者， 禾元生物杨代常教授为通讯作者在国际消化病学顶刊《Gut》发表了“水稻源重组人血清白蛋白作为人血浆替代品治疗失代偿期肝硬化患者：随机、双盲、阳性对照和非劣效性试验”研究成果。这项多中心、随机、双盲、阳性对照、非劣效性Ⅱ期临床试验联合我国22个医疗中心，共纳入220例失代偿期肝硬化患者（血清白蛋白≤30 g/L）。实验组175例接受植物源重组人血清白蛋白干预，对照组45例接受血浆来源的人血清白蛋白干预，按4:1比例随机分配至10 g/d或20 g/d剂量组。患者每日静脉注射，直至血清白蛋白≥35 g/L或最长14天，随访2周。
图2. OsrHSA Ⅱ期临床研究流程（引自讲者会议幻灯）
研究结果显示，植物源重组人血清白蛋白组血清白蛋白≥35g/L达标率为76%（130/171），血浆来源的人血清白蛋白组为75.6%（34/45），差异为0.5%（97.5%CI下限=-0.119），满足非劣效性标准。在20g剂量下，两组达标中位时间均为6天；10g剂量下，植物源重组人血清白蛋白组达标中位时间更快（9天vs12天，但无统计学差异）。安全性方面，未出现超过6倍的抗药物抗体或抗宿主细胞蛋白抗体升高，过敏反应发生率与血浆来源的人血清白蛋白相当（3.9%vs4.4%）。研究期间报告的严重不良事件均与研究药物无关。胶体渗透压、腹围、体重变化等次要终点两组间无显著差异。随访期间，患者血清白蛋白水平稳定，未见反弹。
图3. OsrHSA Ⅱ期临床研究结果（引自讲者会议幻灯）
Ⅲ期临床试验进一步扩大了样本量，全国约40余家医院参与。研究纳入肝硬化低白蛋白血症患者（血清白蛋白浓度≤30g/L），按照1:1随机分配，接受植物源重组人白蛋白或血浆来源人血白蛋白20 g，每日一次，静脉输注，最长给药14天。共纳入肝硬化低白蛋白血症患者326例（RAS），试验组164例、对照组162例。研究结果显示在肝硬化低白蛋白血症患者中OsrHSA提升血清白蛋白水平的疗效非劣效于人血白蛋白。试验组和对照组血清白蛋白浓度达到35g/L的中位达标时间均为7天。治疗结束时至结束后随访30天内各访视点血清白蛋白水平、腹水、血浆胶体渗透压等相比基线的变化两组相当，用药后30天内临床疗效维持方面两组均相当，且安全性良好。
图4.OsrHSA Ⅲ期临床研究流程（引自讲者会议幻灯）
表2. OsrHSA Ⅲ期临床研究主要终点
（引自讲者会议幻灯）
植物源重组人血清白蛋白的研发成功具有多重创新价值。这是全球首创的水稻源重组人血清白蛋白，成功研发并完成临床试验，是植物表达药物的重大突破。在治疗肝硬化患者时，其提升血清白蛋白水平的疗效与传统人血白蛋白相当，且有效白蛋白比例更高，分子结构更完整（半胱氨酸-34修饰率低），功能可能更具优势。
该技术突破使水稻从主食变身“制药工厂”，将重塑重组蛋白药物标准。其优势包括低成本生产——每公斤糙米可产20g植物源重组人血清白蛋白，仅需1万英亩稻田即可年产300吨，可显著降低中低收入国家的获取门槛；以及更高的安全性——水稻蛋白人类食用历史悠久，免疫原性低于酵母或动物细胞来源产品。这一创新有望解决血浆短缺和分配不均这一临床关切，为全球白蛋白供应提供革命性解决方案。
在国际学术界，该研究获得了高度认可。在Ⅱ期文章见刊后，英国胃肠病学会官方期刊《Gut》发表了由伦敦大学Rajiv Jalan教授与博洛尼亚大学Paolo Caraceni教授联合撰写的专题评论，指出这一创新疗法可能重塑肝硬化患者的白蛋白治疗格局。评论特别指出，很多关于长期使用白蛋白治疗肝硬化的国际临床试验失败或结果不统一，可能是商业化白蛋白的质量原因。水稻表达体系具有天然的规避血源风险的安全性，易于规模化，成本可控与可及性更高。如果能用重组人白蛋白重复以前失败的临床试验，有望获得阳性结果。
目前，随着技术的进一步成熟和推广应用，这一创新产品有望像重组乙肝疫苗全面取代血源性疫苗一样，实现基因工程白蛋白对血源白蛋白的全面替代，为全球患者提供更加安全、可及的治疗选择。
(1)全球首创：OsrHSA是全球首个成功研发并完成临床试验的水稻源重组人白蛋白，是植物表达药物的重大突破。
(2)疗效等同：治疗肝硬化患者时，其提升血清白蛋白水平的疗效与传统人血白蛋白无显著差异。
(3)功能更优：OsrHSA有效白蛋白比例更高，结构更完整（Cys-34修饰率低），功能可能更具优势。
(4)前景广阔：解决了血源短缺和潜在风险问题，具备规模化生产、成本可控的优势，有望改变现有治疗格局。
参考文献
1.Junqi Niu et al. Rice-derived recombinant humanserum albumin as an alternative tohuman plasma for patients withdecompensated liver cirrhosis: arandomised,double-blind, positive-controlled and non-inferiority trial. Gut 2025;74:1476-1485.DOI:10.1136/gutjnl-2025-335577
