首页 > 正文

AASLD名家连线丨柴进/欧阳新收团队：多组学整合分析揭示MASLD三大临床亚型分子特征

国际肝病发表时间：2025/11/13 10:18:21

编者按：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）作为全球最常见的慢性肝病之一。传统单一维度研究难以解析疾病复杂病理机制，多组学技术的兴起为突破这一瓶颈提供了关键工具。本期AASLD名家连线我们聚焦陆军军医大学第一附属医院（西南医院）柴进教授联合耶鲁大学医学院欧阳新收教授团队的突破性成果——通过多组学整合分析，将MASLD分为代谢活跃型、肝硬化高风险型及原发性肝癌高风险型三大临床精准亚型。在本届AASLD大会上，由欧阳新收教授进行了现场特邀报告。本刊特邀请两位教授进行了专访，分享团队在机制探索、临床转化及大会热点洞察方面的深度思考。

欧阳新收教授现场报告

多组学揭示MASLD三大临床精准亚型及其分子特征

柴进教授

我们通过前期收集MASLD患者的肝穿组织、血液、尿液等样本，开展基因组、蛋白组、磷酸化组学、代谢组及脂质组等多组学检测。基于肝穿组织蛋白组学分析，MASLD可分为三个具有独特代谢、分子及病理特征的临床精准亚型：

代谢活跃型（I亚型）：显著变化的代谢物与分子标志物集中于代谢相关通路，肝穿病理显示脂肪变性程度较其他两型更轻；
肝硬化高风险型（II亚型）：关键变化聚焦炎症与纤维化相关分子，病理特征表现为肝纤维化和/或肝脏炎症较其他两型更轻；
原发性肝癌高风险型（III亚型）：主要变化围绕肿瘤相关转录因子，该亚型高表达促进肿瘤基因表达的转录因子。

需特别说明，MASLD的I-III亚型并非病理亚型的渐进进展——各亚型内均存在不同病理分期，且分期间无显著差异。

多组学解析MASLD亚型发病机制与治疗靶点

柴进教授

通过血液基因组、代谢组、脂质组及蛋白组分析，我们发现MASLD各亚型不受易感基因主导，而是具有各自显著改变的差异代谢物、脂质或蛋白；进一步结合肝穿组织磷酸化组学与蛋白组学分析，明确了各亚型差异信号通路及关键特征蛋白。

具体机制如下：

代谢活跃型：血液中胆汁酸与游离脂肪酸分别通过胆酸摄入蛋白NTCP、脂肪酸摄入蛋白CD36进入肝细胞，激活mTOR信号通路，抑制核受体FXR、PPAR活性，维持肝细胞CYP1A2与CYP3A4高表达，从而抵抗脂质沉积；

肝硬化高风险型：血液中脂质PA与DG水平升高，促进肝细胞分泌CCL2，募集单核细胞至肝脏，并在CRP、PKM2作用下分化为M1型（促炎）与M2型（促纤维化）巨噬细胞，分别驱动肝脏炎症与纤维化；
原发性肝癌高风险型：EGF-EGFR信号通路活化后，激活PI3K-PDK1-AKT级联反应，上调转录因子ERCC3与CEBPB表达，促进肿瘤相关基因高表达，显著增加肝细胞向肝癌细胞转化的风险。

研究提示，肝硬化高风险型与原发性肝癌高风险型MASLD需早期干预，关键分子如CYP3A4、CYP1A2、ERCC3、CEBPB等或将成为重要干预靶点。

多组学临床分型的局限性与优化方向

柴进教授

现阶段多组学在MASLD临床分型诊断中的主要瓶颈是成本高昂、检测效率低，难以大规模推广。相比之下，血清无创诊断标志物的开发更具临床可行性。本团队已在内部队列完成初步研究，筛选出可有效区分三大临床精准亚型的血清标志物组合，后续计划开展全国多中心大样本验证，推动其临床转化。

MASLD治疗局限性的核心发现

欧阳新收教授

MASLD是一类病理机制复杂、分子特征高度异质的代谢性肝病。尽管Resmetirom等药物在部分患者中显示疗效，但总体有效率仍不足30%，其根本原因在于患者间深层分子异质性尚未被系统揭示。通过多组学整合分析，本研究首次在分子层面界定了MASLD的三种主要亚型。结果显示，即便临床诊断一致，患者在分子谱系上仍存在显著分化。该分型不仅阐明了药物应答率低下的分子基础（靶点与信号通路差异所致），为精准药物研发提供了靶向依据，也揭示约10%的患者具有明显的肝癌易感特征，提示早期分层筛查与干预的必要性。此发现为MASLD从表型诊断迈向机制分型奠定了基础，并为实现精准预防与治疗提供了新的理论框架。

AASLD 2025大会MASLD基础研究领域的热点和趋势

欧阳新收教授

关于本届大会MASLD领域的研究趋势，呈现三大热点：

多组学整合分析：研究正从单一组学向跨维度整合转变，通过蛋白组、磷酸化修饰及代谢组等多层数据的融合，系统解析MASLD亚型的分子网络特征。此策略突破了传统分析的局限，揭示了疾病进展的动态调控机制。例如，糖酵解关键酶PKM2作为炎症–纤维化级联反应的核心节点（本团队重点研究靶标），不仅在能量代谢与肝损伤通路中发挥关键作用，还与糖尿病及MASH的共病机制密切关联，成为链接代谢与炎症反应的重要分子枢纽。

器官互作研究：MASLD研究正由“单肝视角”迈向多器官互作的新阶段，形成以肝–心血管轴、肝–脑轴和肝–肾轴为核心的系统研究格局。研究显示，MASLD的进展不仅源于肝内代谢紊乱，更体现多器官间信号与代谢的系统性失衡：肝–心血管轴促进动脉粥样硬化与心肌代谢障碍，肝–脑轴影响神经代谢稳态并关联认知异常，肝–肾轴则参与肾小管损伤及代谢型肾病形成。该方向的拓展为MASLD系统性病理机制解析及合并症防控提供了新的理论依据。

代谢-免疫交叉机制：免疫稳态调节失衡贯穿MASLD从脂质沉积、炎症放大到纤维化演进的全过程，是驱动疾病进展的关键环节。近年来，“代谢重编程–炎症反应–纤维化进展”的交叉机制成为研究前沿，揭示代谢信号在能量调控之外深度塑造免疫应答格局。本团队以PKM2为核心枢纽，系统解析代谢与免疫的动态耦合，阐明肝脏微环境中代谢信号主导免疫适应性重塑的分子逻辑，并将相关研究拓展至糖尿病等代谢性疾病，为靶向代谢–免疫互作的精准干预提供理论支撑。