在我国，乙型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）最主要的病因，乙肝相关HCC患者使用免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗的疗效仍不明确，尤其是针对低病毒血症（LLV）的患者。近日，南方医科大学南方医院陈锦章教授、袁国盛副研究员及成都市第三人民医院李榕医师团队开展了一项多中心回顾性研究，探讨LLV对不可手术切除HCC（uHCC）患者ICIs疗效的影响。

研究方法

本研究回顾性纳入2019年1月至2022年12月在4家研究中心接受ICIs治疗的uHCC患者，所有患者乙肝表面抗原阳性，并在接受ICIs治疗前开始核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗。LLV的定义是抗病毒治疗48周后仍可检测到HBV DNA，但＜2000 IU/mL。持续性LLV定义为HBV DNA水平保持在20 IU/mL和1999 IU/mL之间。间歇性LLV定义为HBV DNA水平间歇波动于20 IU/mL和1999 IU/mL之间。

采用倾向性评分匹配（PSM）控制混杂因素，以及逆概率加权法（IPTW）平衡两组基线特征。肿瘤疗效评估参照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）。

研究结果

本研究共纳入329例患者，平均年龄56岁，其中304例（92.4%）为男性，233例（70.8%）患者肿瘤分期为BCLC C期。LLV组有170例患者，持续病毒学应答（MVR）组159例。两组患者肿瘤客观缓解率（ORR）分别为21.2%和36.5%（P=0.002），疾病控制率（DCR）分别为78.8%和92.5%（P＜0.001）。LLV组患者中位无进展生存期（mPFS）显著短于MVR组（7.6个月vs. 12.6个月，P＜0.001）。LLV组患者中位总生存期（mOS）为22.8个月，MVR组mOS为40.0个月，LLV组mOS显著低于MVR组（P＜0.001）。经PSM匹配后以及IPTW处理后趋势一致。

单因素和多因素Cox回归分析显示LLV是影响患者OS的唯一危险因素（HR=0.522，95%CI：0.348-0.781；P=0.002）。

利用Olink技术对两组患者血清进行深度蛋白质组分析发现Flt3L、SLAMF1和FGF-5蛋白在LLV组和MVR组中的表达具有显著差异。

临床意义

在慢性乙型肝炎患者中，LLV与终末期肝病和HCC的发生率增加有关。在HCC患者中，相较于MVR的患者，LLV患者的生存期更短。但目前暂无相关研究探讨LLV对ICIs治疗的uHCC患者的影响，我们的研究表明LLV可能影响以ICIs为基础抗肿瘤治疗的uHCC患者的肿瘤反应及生存期。通过Olink技术分析发现LLV组与MVR组患者有3种炎症相关蛋白的表达存在显著差异，分别是Flt3L、SLAMF1和FGF-5，这3种蛋白可能与HBV DNA持续低水平复制有关，从而影响HCC患者ICIs治疗效果。

荣誉时刻

陈锦章教授与成都市第三人民医院李榕教授凭借这项研究荣获2025年第一季度“Wiley威立中国高贡献作者奖”， Wiley借此表彰其在推动全球肝病领域科研进步中作出的突出贡献。

论文发表后三个月内，全球下载量高达689次，在Liver International 2025年第一季度中国作者发表的文章中，以亮眼的下载数据位列前茅，迅速引发全球肝病及肿瘤领域学者的广泛关注与讨论。

据悉，“Wiley威立中国高贡献作者奖”是国际知名出版机构Wiley为响应《国家“十四五”期间人才发展规划》中“促进基础研究和科技创新”的目标，面向中国科研工作者设立的重要荣誉。评选以Wiley旗下受中国作者认可的权威期刊为范围，依据论文发表后三个月内的全文阅读下载量，遴选每本期刊中影响力突出的研究成果及团队，以此感谢中国学者在全球科技进步中的核心贡献。

陈锦章教授团队此次获奖，不仅是国际学界对其研究价值的高度认可，更彰显了中国科研团队在肝病与肿瘤交叉领域的研究实力，为我国乙肝相关肝癌的精准治疗研究注入了新的国际影响力。

（来源：《国际肝病》编辑部）

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