编者按：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是全球高发的慢性肝病，而代谢相关脂肪性肝炎（MASH）作为MAFLD的严重类型，以肝细胞损伤、小叶炎症及肝纤维化为核心特征[1, 2]，不仅显著增加肝硬化、肝癌风险，且全球患病率持续上升[3]，而现有治疗手段有限，难以满足临床需求。在这一背景下，MASH的全球药物研发管线日趋丰富，涌现出包括基于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的单/多靶点药物、甲状腺激素受体β（THR-β）在内的多类在研新药。其中，胰高血糖素受体（GCGR）/GLP-1受体（GLP-1R）双靶点药物因兼具代谢与肝脏调节而受到广泛关注。

在近期召开的中华医学会第二十五次消化系病学术会议（CGC 2025）上，GCGR/GLP-1R双激动剂Survodutide公布了一系列研究成果，展现出MASH治疗的潜力。为及时传递前沿动态、助力临床实践与科研探索，本刊特对Survodutide的相关研究进展予以整理。作为MASH治疗领域的潜力创新药物，Survodutide不断积累的积极新证，为未来突破MASH治疗瓶颈、改善患者长期预后带来新的可能。

机制解码

Survodutide如何直击MASH核心

Survodutide作为创新GCGR/GLP-1R双激动剂，通过协同激活两种受体，在机制上区别于单一GLP-1R激动剂[4, 5]。具体表现为，GLP-1R可促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延缓胃排空、抑制食欲，通过改善糖代谢与减少食物摄入间接改善肝脏代谢；GCGR可直接促进肝细胞内脂肪酸氧化、减少肝脏脂肪合成、促进肝脏脂肪分解；间接促进脂肪组织的脂肪分解；直接促进糖原分解、糖异生（图1）。 GCGR/GLP-1R双激动剂可直接靶向肝脏，通过GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗）相结合，为改善肥胖和MASH患者的代谢健康提供了一种新的治疗策略。

图1. GCGR/GLP-1R的双重激动作用

Survodutide是由内源性激素胰高血糖素（GCG）与GLP-1优化得到的29个氨基酸肽段，通过两项结构优化设计延长半衰期并确保药效[6]：一是引入可抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4）水解的合成氨基酸，同时添加增强溶解度与稳定性的氨基酸；二是通过含C18二酸的甘氨酸-丝氨酸连接子介导白蛋白结合，显著降低肾脏清除率。

研究数据新探

Survodutide在MASH治疗中的潜力

本次会上，Survodutide有多项针对性研究同步释放亮眼成果。这些研究具体涵盖减重之外的肝脏直接效应解析、无创生物标志物的持续改善追踪以及体外肝球体模型的机制验证，多维度最新证据进一步揭示其治疗潜力。

1

减重之外的直接肝脏影响

一项多中心、随机、双盲、剂量探索Ⅱ期临床试验，探讨了Survodutide在MASH伴肝纤维化（F1-F3期）患者中的有效性和安全性。针对其中170例F2/F3期肝纤维化患者的中介分析显示，Survodutide对肝脏终点的治疗效应分为体重依赖与非依赖两部分[7]。对于PRO-C3、ELF评分、AST、ALT等炎症和纤维化相关指标，Survodutide不依赖于体重减轻，主要通过GCG效应实现对肝脏直接获益；而MASH消退/缓解、磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、受控衰减参数（CAP）等指标的改善则部分依赖体重减轻（图2）。这一结果提示，Survodutide可通过GCGR直接作用于肝脏，而非仅通过减重间接改善。

图2. 由体重减轻介导的各项指标百分比

2

无创生物标志物的持续改善

Ⅱ期试验的一项纵向分析显示，Survodutide治疗48周可持续改善多类无创生物标志物[8]。肝纤维化相关标志物中，ELF评分较基线水平的绝对降幅（0.57-0.61）显著高于安慰剂组（0.05，均P＜0.0001；图3），其组分透明质酸、Ⅲ型前胶原前肽（PⅢNP）、金属基质蛋白酶组织抑制因子1（TIMP-1）均显著降低（P＜0.01；表1）。

图3. ELF评分自基线起随时间的估计绝对变化

表1. 第4、28和48周时，透明质酸、PⅢNP和TIMP-1水平的估计几何均数

Survodutide组的PRO-C3相对降幅为0.71-0.74（安慰剂组1.01，P＜0.0001），FIB-4指数相对降幅为0.80-0.85（安慰剂组1.04，P＜0.001），AST与血小板比率指数（APRI）相对降幅为0.49-0.53（安慰剂组0.94，P＜0.0001）。肝细胞存活相关的CK18-M30、CK18-M65相对降幅分别为0.25-0.34、0.3-0.4（安慰剂组分别为0.78、0.9，P＜0.0001），提示肝细胞损伤减少。

3

无创检测对肝活检结局的预测价值

一项纳入95例Survodutide治疗的F2/F3期患者的探索性分析显示，部分非侵入性检测（NIT）变化可有效预测肝活检结局[9]。对于“MASH消退且纤维化无恶化”，MRI-PDFF相对变化、ELF评分绝对变化、FAST评分相对变化为主要预测因子（表2），全数据集AUC为0.854（95%CI：0.777-0.932，P＜0.0001；图4）。

表2. NIT对预测“MASH消退且纤维化未恶化”结局的相对重要性

图4. 预测MASH消退且纤维化未恶化的ROC曲线

对于“纤维化改善且MASH无恶化”，ELF评分绝对变化、ALT相对变化、PRO-C3相对变化、MRI-PDFF相对变化、FAST评分相对变化为关键预测因子（表3），全数据集AUC为0.811（95%CI：0.727-0.895，P＜0.0001；图5）。这表明，NIT应在临床试验及临床实践中发挥重要的作用。

表3. NIT对预测“纤维化改善且MASH未恶化”结局的相对重要性

图5. 预测纤维化改善且MASH未恶化的ROC曲线

4

获益机制探究

在模拟健康人和MASH患者肝脏表型的肝球体模型中，观察到Survodutide可升高环磷酸腺苷（cAMP）水平，而司美格鲁肽、替尔泊肽未升高cAMP[10]。同时，Survodutide在MAFLD肝球体中升高cAMP水平的绝对增加幅度是瘦体重对照组的3倍[10]。提示其通过GCGR-cAMP通路发挥肝脏保护作用。

此外，Survodutide展现出抗脂肪变性与抗纤维化作用[10]。与对照肝球体相比，MASH肝球体甘油三酯含量显著增加9.8倍，PC-1分泌量显著增加10.3倍（P＜0.0001）；Survodutide 0.3μmol/L可使细胞内甘油三酯含量显著降低23.8%（P＜0.05），1μmol/L可使PC-1分泌量降低35.0%。

图6. Survodutide对肝球体的浓度-效应关系：a）PC-1分泌量；b）甘油三酯含量[均值±标准误]；c）为多种候选药物（圆点）与Survodutide（方形）PC-1分泌量相较甘油三酯水平百分比的散点图（以MASH溶剂对照进行标准化）；LDH值以氯丙嗪依赖性LDH释放百分比的颜色密度热图呈现

写在最后

Survodutide的多项最新研究进展在MASH伴肝纤维化治疗领域展现出多重临床价值。研究显示，Survodutide具有独立于体重的直接肝脏效应，其或可对于非肥胖MASH患者也具潜力。Survodutide可持续改善多项无创生物标志物，无创检测指标的变化可有效预测肝活检结局。体外研究也进一步探究了GCGR-cAMP通路的肝脏获益机制，为药物的临床获益提供了理论支持。

参考文献：

[1] Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986. doi:10.1097/HEP.0000000000000520

[2] European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024;81(3):492-542. doi:10.1016/j.jhep.2024.04.031

[3] Dong X, Li JM, Lu XL, et al. Global burden of adult non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has been steadily increasing over the past decades and is expected to persist in the future. Transl Gastroenterol Hepatol. 2024;9:33. Published 2024 Jun 24. doi:10.21037/tgh-23-118

[4] Del Prato S, Gallwitz B, Holst JJ, Meier JJ. The incretin/glucagon system as a target for pharmacotherapy of obesity. Obes Rev. 2022;23(2):e13372. doi:10.1111/obr.13372

[5] Sánchez-Garrido MA, Brandt SJ, Clemmensen C, Müller TD, DiMarchi RD, Tschöp MH. GLP-1/glucagon receptor co-agonism for treatment of obesity. Diabetologia. 2017;60(10):1851-1861. doi:10.1007/s00125-017-4354-8

[6] Zimmermann T, Thomas L, Baader-Pagler T, et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Mol Metab. 2022;66:101633. doi:10.1016/j.molmet.2022.101633

[7] Noureddin M, et al. 胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体双激动剂Survodutide在减重之外对肝脏终点的直接影响：来自II期试验的启示. 中华医学会第二十五次消化系病学术会议(CGC2025).

[8] Noureddin M, et al. 新型胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体双激动剂Survodutide对无创生物标志物的持续改善：一项针对代谢相关脂肪性肝炎合并纤维化患者II期试验的纵向分析. 中华医学会第二十五次消化系病学术会议(CGC2025).

[9] Noureddin M, et al. 用于预测Survodutide治疗后肝活检结果的非侵入性检测：II期试验探索性分析[EB/OL]. 中华医学会第二十五次消化系病学术会议(CGC2025).

[10] Vonschallen P, et al. Survodutide在人肝细胞球模型中通过胰高血糖素组分激活cAMP信号通路并减少脂肪变性和纤维化. 中华医学会第二十五次消化系病学术会议(CGC 2025).

SC-CN-18167，有效期至2026.10.28

（来源：《国际肝病》编辑部）

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。