编者按

 

 

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是慢性病毒性乙型肝炎（CHB）高病毒血症孕产妇围产期预防（PP）母婴传播的标准方案，但有关TDF-PP的最佳停药时机尚未确定，国际指南大多建议在分娩后立即停药或者在产后3个月内停药。近日， 香港大学深圳医院司徒伟基（Wai-Kay Seto）教授团队发表于欧肝会期刊JHEP Reports杂志的一项前瞻性研究^[1]显示，分娩后立即停用TDF和产后≥4周停用TDF的母婴结局并无显著差异。该研究第一作者为香港大学深圳医院副主任医师陈妤，成果对TDF-PP早期停药、降低CHB产妇用药负担提供了新的循证医学证据。

 

研究简介

 

背景和目标

 

富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）是慢性病毒性乙型肝炎（CHB）高病毒血症孕产妇围产期预防（PP）母婴传播的标准方案。我们调查了一个由TDF治疗CHB孕妇组成的大型中国队列的母婴结局。

 

方法

 

在这项前瞻性研究中，患有CHB且为高病毒血症（HBV DNA≥200000 IU/ml）但没有肝硬化的未接受治疗的孕妇，在妊娠24-28周时接受TDF治疗。根据中国CHB指南，TDF在分娩时或产后≥4周时停止。每6-8周监测一次血清HBV DNA和丙氨酸氨基转移酶，以确定病毒学复发（VR）。婴儿接受标准新生儿免疫接种，并在7-12月龄时进行HBV血清学检测。

 

结果

 

共招募了330名参与者（中位年龄30岁，82.7%为HBeAg+，中位HBV DNA 7.82 log IU/ml），66.4%的参与者在分娩时停止TDF，33.6%的参与者在≥4周时停止TDF。98.3%的参与者观察到VR，其中11.6%重启TDF治疗。停止TDF的时间不会改变VR（99.0 vs. 96.9%）、临床复发（19.5 vs. 14.3%）或再治疗（12.6 vs. 10.1%）的风险（P值均＞0.05）。在早期停药组和晚期停药组中，发生丙氨酸氨基转移酶发作，即升高至正常上限（ULN）5倍（1.1 vs. 2.1%；P=0.464）和10倍（0.5 vs. 0%；P=0.669）的比例相似。没有婴儿出现HBsAg阳性。

 

图1. 按PP-TDF停药时间分层的病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和再治疗风险

 

结论

 

PP-TDF和新生儿免疫在预防高病毒血症母亲HBV母婴传播方面是非常有效的。停止PP-TDF的时间并不影响VR或再治疗的风险。

 

影响和意义

 

TDF可用于CHB孕妇以防止母婴传播（MTCT），但其产后停用抗病毒药物的最佳时机尚不清楚。这项前瞻性研究表明，与更长的TDF治疗时间相比，分娩时立即停止使用TDF不会增加病毒学复发、再治疗或母婴传播的风险。可以考虑将围产期抗病毒预防的时间从12周缩短到分娩后即刻。立即停用围产期TDF，再加上标准的新生儿免疫计划，在高病毒血症的CHB孕妇中预防MTCT是100%有效的，婴儿的疫苗反应率很高。

 

研究者说

 

TDF是高病毒血症（HBV DNA＞200000 IU/ml）CHB孕妇的标准PP方案，通常始于妊娠24-28周并持续至产后。然而，目前有关TDF-PP的停药实践尚不明确，各大指南的意见存在不一致。例如，欧洲肝脏研究协会（EASL）指南建议在分娩时或产后3个月内停药^[2]；而美国肝病研究协会（AASLD）指南和亚太肝脏研究协会（APASL）指南则建议在分娩时或产后4-12周内停止PP-TDF^[3-4]。

 

PP-TDF疗程的不确定性主要由于产后生化发作（biochemical flare）的潜在风险增加，在未经治疗的HBV携带者的自然病程中，产后3个月的生化发作率为10%^[5-6]。CHB的产后发作大多是轻微、无症状的，具有自限性^[7]。目前普遍认为妊娠期间对胎儿抗原具有免疫耐受性，而一旦分娩后这种耐受状态会得到逆转，从而导致产后发作^[8]。在接受抗病毒治疗的孕妇HBV携带者中，尽管大多数生化发作发生在产后（45.7%），但在妊娠期间也可以发生（10.9%）^[9]。在停止PP-TDF后，几乎所有患者的HBV DNA水平都有所回升，但并非所有患者都会出现生化发作（73%），也并非所有患者需要再次治疗（21%）^[7]。

 

鉴于缺乏TDF-PP产后最佳停药时间的数据，我们设计了这项前瞻性研究，以评估PP-TDF早期停药（分娩后立即停药）和晚期停药（产后≥4周）的影响对孕产妇和婴儿的影响。研究结果显示，几乎所有参与者都观察到了VR，只有5名产妇在TDF停止后没有发生VR；而且早期停药并没有增加CR风险、最大ALT升高程度和再治疗的风险。该研究证实了指南推荐策略在预防MTCT方面的100%有效性，无论PP-TDF停药时间如何。目前文献报道的研究得到类似的结果，无论PP-TDF停药时间如何，产后发作率约为22%~50%^[10-11]。随着扩大慢性乙型肝炎治疗适应证的建议，有人支持产后应该继续接受长期的TDF治疗，或者改为安全性更好的TAF^[12]。但在本研究中，仅有少数患者发生CR，并且通过定期产后监测，大多数患者都可以停止抗病毒药物，从而降低年轻患者群体的总体药物负担。

 

然而，本研究也存在一些局限性。首先，这项研究不是一项随机试验，PP-TDF停止的时间主要基于临床决定。其次，尽管对风险和益处进行了全面的解释，但并非所有患者都同意在CR后重新开始TDF。可能由于研究的大部分是在COVID-19大流行期间进行的，对随访带来重大影响。第三，研究仅纳入中国患者，结果不能推广到其他种族的人。此外，该研究没有登记参与者的基因型数据或定量HBsAg水平。

 

参考文献：
 

[1] Chen Y, Mak LY, Tang MH, et al. Immediate postpartum cessation of tenofovir did not increase risk of virological or clinical relapse in highly viremic pregnant mothers with chronic hepatitis B infection. JHEP Reports 2024 in press.

 

[2]European Association for the Study of the Liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017;67:370–398.

 

[3] Terrault N.A., Lok A.S.F., McMahon B.J., et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2018 hepatitis B guidance. Hepatology 2018;67:1560–1599.

 

[4] Sarin S.K., Kumar M., Lau G.K., et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016;10:1–98.

 

[5] Samadi Kochaksaraei G., Castillo E., Osman M., et al. Clinical course of 161 untreated and tenofovir-treated chronic hepatitis B pregnant patients in a low hepatitis B virus endemic region.J Viral Hepat 2016;23:15–22.

 

[6] Chang C.Y., Aziz N., Poongkunran M., et al. Serum alanine aminotransferase and hepatitis B DNA flares in pregnant and postpartum women with chronic hepatitis B. Am J Gastroenterol2016;111:1410–1415

 

[7] Samadi Kochaksaraei G., Castillo E., Sadler M.D., et al. Real-world clinical and virological outcomes in a retrospective multiethnic cohort study of 341 untreated and tenofovir disoproxil fumarate-treated chronic hepatitis B pregnant patients in North America. Aliment Pharmacol Ther 2020;52:1707–1716.

 

[8] La Rocca C., Carbone F., Longobardi S., et al. The immunology of pregnancy: regulatory T cells control maternal immune tolerance toward the fetus. Immunol Lett 2014;162:41–48.

 

[9] Wang X., Song A., Lin X., et al. Clinical characteristics of hepatitis flares during pregnancy and postpartum in Chinese chronic hepatitis B virus carriers – a prospective cohort study of 417 cases.Front Immunol 2022;13:1031291.

 

[10] Nguyen V., Tan P.K., Greenup A.J., et al. Anti-viral therapy for prevention of perinatal HBV transmission: extending therapy beyond birth does not protect against post-partum flare. Aliment Pharmacol Ther 2014;39:1225–1234.

 

[11] Chang C.Y., Aziz N., Poongkunran M., et al. Serum aminotransferase flares in pregnant and postpartum women with current or prior treatment for chronic hepatitis B. J Clin Gastroenterol 2018;52:255–261.

 

[12]Zhang S., Wang C., Liu B., et al. Cost-effectiveness of expanded antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection in China: an economic evaluation. Lancet Reg Health West Pac 2023;35:100738.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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