编者按

 

在我国，非活动性HBsAg携带者的基数庞大，疾病进展风险显著，肝癌发生风险较高，这部分人群的治疗迫在眉睫。随着随着医学研究的深入和临床实践的积累，我国相关循证医学证据不断丰富，为制定和优化治疗策略提供了有力的支持。在近期举行的第三届肝病创新论坛上，首都医科大学附属北京佑安医院郑素军教授在主题报告中，围绕非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者的定义、HBeAg阴性慢性HBV感染者治疗的必要性、有效性和相关临床治愈进展等方面进行了详尽介绍。

 

非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者的定义

 

根据慢性HBV感染自然病程分期，非活动性HBsAg携带者，即非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者，简称 IHC人群，属于慢性 HBV 感染自然病程第三个阶段。不同指南对 IHC人群的称呼及定义均略有不同。慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）中，免疫控制期定义为HBsAg <1000 IU/mL、HBV DNA 阴性、ALT 正常、HBeAg阴性、肝脏无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化^[1]（图1）。

 

图1. 免疫控制期的定义（引自讲者幻灯）

 

我国IHC人群建议治疗的四大原因

 

患者人群基数庞大：我国拥有约3000万以上的IHC患者，这使得IHC治疗成为一项紧迫的任务。南京鼓楼医院的研究发现，不同免疫状态的患者分布中，约36%的患者处于免疫控制期^[3]（图2）。此外，随着年龄的增长，IHC人群比例持续上升，且女性患者比例相较于男性更高^[3]（图3）。这一庞大的患者基数和特定的患者分布特点，使得针对IHC的治疗策略尤为重要。

 

图2. 中国患者人群基数大（引自讲者幻灯）

 

图3. 随着年龄的增长，IHC人群比例不断提高（引自讲者幻灯）

 

疾病进展风险显著：IHC人群面临着较高的病毒再激活和肝硬化发生风险。研究表明，出现病毒再激活的患者在20年内肝硬化的累积发生率高达46%，其中16%的患者会出现病毒再激活。所有受试者在25年内肝硬化的累积发生率达到15%^[4]。此外，还有相当比例的患者可能进展为HBeAg阴性或阳性的慢性乙型肝炎^[5-7]。国内的多项研究也证实，IHC患者中存在中重度肝脏纤维化和炎症的比例较高，甚至有一部分患者出现肝硬化^[8-11]（表1）。

 

表1. IHC人群具有较高病毒再激活和肝硬化发生风险

（引自讲者幻灯）

 

肝癌发生风险较高：IHC人群肝癌发生风险存在明显的种族差异。研究显示，亚洲患者发生肝癌的风险是欧洲患者的10倍^[12]。这一高风险使得对IHC患者的早期干预和治疗显得尤为重要，以预防或减少肝癌的发生。

 

中国循证医学证据日益丰富：随着医学研究的深入和临床实践的积累，中国关于IHC的循证医学证据不断丰富。这为制定和优化针对IHC患者的治疗策略提供了有力的支持。基于这些证据，我们可以更加精准地评估患者的病情，制定个性化的治疗方案，从而提高治疗效果，改善患者的生活质量。

 

以上因素共同强调了针对IHC患者进行积极治疗的重要性和紧迫性。

 

HBV DNA整合与致癌机制

 

HBV DNA整合是乙肝生命周期中的一个关键环节，尤其在致癌机制中扮演着重要角色。红色箭头在图4中展示了整合HBV DNA在乙肝生命周期中的循环路径^[13]。在逆转录过程中，如果负链合成后正链合成的引物跳转发生错误，会产生双链线性DNA（dslDNA）。这种dslDNA可以进入细胞核，并随机整合入宿主基因组。

 

图4. HBV生命周期中的整合HBV DNA（引自讲者幻灯）

 

整合后的HBV DNA虽然失去了表达e抗原、核心蛋白和p蛋白的能力，但仍能表达HBsAg和病毒共转录调控分子HBx蛋白。研究表明，IHC患者肝细胞中的整合HBV DNA是HBsAg的主要来源^[14]。

 

除了慢性感染导致的炎症损伤，整合HBV DNA也被公认为是致癌的主要机制之一。在HBV感染相关的肝细胞癌（HCC）中，约85%～90%的肿瘤组织存在HBV DNA片段整合^[15]（图5）。这种整合可能引发多种致癌效应，包括宿主肿瘤相关基因的失调、病毒宿主嵌合转录本的表达激活特定信号通路、产生截短的HBV蛋白以及诱导染色体不稳定性。

 

图5. HBV DNA整合致癌机制（引自讲者幻灯）

 

鉴于整合HBV DNA是HBsAg的重要来源，尤其对于IHC，且可导致HCC，抗病毒治疗是否能够有效减少其整合成为了研究的焦点。

 

HBeAg阴性慢性HBV感染者治疗的可行性

 

NAs能有效抑制HBV复制，减少dslDNA的产生与整合事件的发生，而PEG IFNα不仅能抑制病毒复制，还能调节免疫，抑制携带整合DNA片段的克隆性扩增细胞，进而降低HCC风险^[16]（图6）。然而，NAs在清除整合HBV DNA方面存在局限性，而PEG IFNα为基础的免疫调节药物可能通过增强抗病毒免疫来清除感染肝细胞，降低整合风险。高志良教授团队的研究显示，临床治愈后的CHB患者HBV整合程度降低，其中部分病例采用了干扰素为基础的抗病毒治疗^[17]（图7）。

 

图6. NAs和PEG IFNα抑制HBV DNA整合（引自讲者幻灯）

 

图7. 患者经干扰素治疗获得临床治愈后HBV DNA整合程度明显降低（引自讲者幻灯）

 

IHC人群的治疗可行性还得到了免疫学支持。肝组织转录组学表明，IC期宿主免疫基因上调，HBV免疫逃逸能力在IC期下降^[18][19]。此外，IC期患者固有免疫功能得到一定程度的恢复，如RLR介导的固有免疫功能恢复和DC细胞抗原递呈能力恢复^[20][21]。在免疫控制期，低HBsAg水平有助于宿主T、B细胞功能恢复，进一步支持IHC人群的治疗策略[22]（图8）。

 

图8. 免疫控制期低HBsAg水平有助于宿主T、B细胞功能恢复（引自讲者幻灯）

 

HBeAg阴性慢性HBV感染者临床治愈进展

 

我国多项研究证实，基于PEG IFNα治疗既往IHCs的临床治愈率高（表1）^[23-29]。

 

表1. 中国相关研究进展

（引自讲者幻灯）

 

其中，首都医科大学附属北京佑安医院2017年的研究^[24]中，纳入2011年9月-2013年10月在接受定期随访和临床检查的IHCs 144例。治疗组102例，对照组42例。治疗组中HBV DNA < 20 IU/mL者给予PEG IFNα单药治疗，疗程为96周；20 IU/mL≤ HBV DNA < 2000 IU/mL者给予PEG IFNα联合ADV治疗，疗程为96周。治疗组48周和96周的HBsAg清除率分别为29.8%和44.7%，HBsAg血清学转换率分别为20.2%和38.3%，均显著高于对照组。HBV DNA < 20 IU/mL（HBV DNA阴性）的IHCs接受基于PEG IFNα治疗的HBsAg清除率可达到51.1%（图10）。

 

图10. 基于PEG IFNα治疗既往IHCs的HBsAg清除率（引自讲者幻灯）

 

由中联肝健康促进中心发起，陈新月教授和高志良教授领衔的全球首个且样本量最大的乙肝临床治愈“星光计划”于2022年6月25日正式启动，旨在针对IHC人群实现临床治愈。该计划于2023年5月成功召开了全国年度会议，并已取得了显著进展。

 

截至2023年11月30日，已有389家医院积极参与了该项目，共入组了5790例患者，并成功治愈了188例。在治疗方式上，PEG IFNα-2b单药组涵盖了2528例患者，PEG IFNα-2b联合NAs组则有2582例，NAs单药组为414例，另有266例患者选择了不治疗。

 

通过对IHC人群接受PEG IFNα治疗24周后的数据进行PP分析，发现HBsAg清除率达到了26%。值得一提的是，随着治疗时间的延长，HBsAg的清除率和累积清除率均呈现出逐渐上升的趋势。累积清除率作为更贴近实际治疗效果的指标，其增长更符合预期。对于那些在治疗12周时实现HBsAg清除的患者，若继续接受至24周的治疗，其复阳的概率相对较低。至治疗36周时，IHC人群的累积HBsAg清除率可高达53%。

 

与珠峰项目中NAs经治患者相比，IHC人群在接受相同治疗方案的24周PP分析数据显示，其HBsAg清除率为22%，显示出IHC人群在治疗上的优势，是更容易实现临床治愈的目标人群（图11）。

 

图11. 基于IFN治疗的总体患者HBsAg清除率/累积清除率（引自讲者幻灯）

 

治疗策略根据患者的HBV DNA状态进行了个性化调整。对于HBV DNA阴性的患者，采用PEG IFNα单药治疗；而对于HBV DNA阳性的患者，则使用PEG IFNα联合治疗。通过对比基线时HBV DNA阳性和阴性两组的HBsAg水平变化，发现两组在治疗过程中HBsAg水平均呈现下降趋势，且这种下降在统计学上并无显著差异。值得注意的是，HBV DNA阳性组的患者在HBsAg下降幅度上表现出更大的变化，这种差异在统计学上是显著的（图12）。

 

图12. 基线HBV DNA不同水平的IFN治疗人群，HBsAg下降幅度比较（引自讲者幻灯）

 

进一步依据基线时的HBV DNA状态对HBsAg清除率进行了比较。结果显示，在治疗的早期阶段（如12周和24周），HBV DNA阴性组的患者表现出略高的HBsAg清除率，但这种差异并未达到统计学显著性。然而，随着治疗时间的延长至36周，两组的HBsAg清除率基本持平，说明无论患者基线时HBV DNA状态如何，采用PEG IFNα单药或联合治疗方案在总体疗效上并无显著影响。与2017年北京佑安医院发表的研究[^30]相比，HBV DNA阴性组采用PEG IFNα单药治疗96周的HBsAg清除率达51.5%，HBV DNA阳性组采取PEG IFNα联合NAs治疗的HBsAg清除率为38.8%，组间差异在统计学上并未达到显著性（图13）。进一步分析显示，基线HBsAg＜221 IU/mL，且12周下降＞0.5log10的IHC患者，易于获得24周HBsAg清除。

 

图13. 基线HBV DNA不同水平的IFN治疗人群，HBsAg清除率比较（引自讲者幻灯）

 

参考文献：

 

1.中华医学会肝病学分会, 等. 中华肝脏病杂志. 2022, 30(12):1309-1331.

 

2.庄辉. 临床肝胆病杂志，37(9): 2033-2036.

 

3.Yao K, Liu J, Wang J, et al. . J Viral Hepat, 2021.

 

4.Chu CM, Liaw YF. Am J Gastroenterol.2009.104(7):1693-9.

 

5.Chu CM, et al. Am J Med, 2004, 116(12): 829-834.

 

6.McMahon BJ, et al. Ann Intern Med, 2001, 135(9): 759-768.

 

7.Hsu YS, et al. Hepatology, 2002, 35(6): 1522-1527.

 

8.黄珊,  等.  中国病毒病杂志, 2012, 2(01): 58-61.

 

9.陈进, 等.  浙江实用医学, 2013, 18(06): 383-385.

 

10.李嘉, 等.  中华肝脏病杂志, 2007, 15(5): 326-329.

 

11.毛联钢, 等.  中华全科医师杂志, 2016, 15(08): 614-618.

 

12.Fattovich G, et al. . J Hepatol, 2008, 48(2): 335-352.

 

13.Zhao K, et al. Innovation (Camb). 2020 Aug 5;1(2):100034. 

 

14.Meier MA, et al. J Hepatol. 2021 Oct;75(4):840-847. 

 

15.van Buuren N， et al. JHEP Rep. 2022 Feb 12;4(4):100449.

 

16.周召，等. J Clin Hepatol，Vol.39 No.1，Jan.2023

 

17.Gan W，et  al. J Clin Transl Hepatol. 2023 Apr 28;11(2):314-322.

 

18.Montanari NR. J Hepatol. 2022

 

19. Lina Zhao，et al.. J Med Virol. 2023

 

20.Sara Romani，et al. J Viral Hepat. 20172.

 

21.Chunjing Lin,et al. Gastroenterol Res Pract. 2014

 

22.Jin Hyang Kim, Alip Ghosh, et al. Scientific reports 2020 02 04;10(1):1835 

 

23.Li MH, et al.  World J Hepatol, 2016, 8(15): 637-643.

 

24.Cao Z, et al. Hepatology, 2017, 66(4): 1058-1066.

 

25.Wu F, et al. Liver Int, 2021, 41(9): 2032-2045.

 

26. Chen XB, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2021, 45(5): 101723.

 

27.Huang Y, et al. Infect Dis Ther, 2021, 10(4): 2323-2331

 

28.Zeng QL, et al. Open Forum Infect Dis, 2020, 7(6): ofaa208.

 

29.赵海东, 等. 肝脏,2020, 25(09): 937-939.

 

30. Cao Z,et al. Hepatology. 2017 Apr 13.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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