前言

 

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

 

本期月评介绍基于CATCH-LIFE队列，探讨了AST/ALT比值与慢性肝病急性加重患者90天不良结局的关系。最后，对本月（2024.02.21～2024.3.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

 

 

关于作者：

 

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高询证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。

 

本期责任编辑

 

 

王宪波

 

首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心主任医师，教授，博士生导师。首都名中医，北京市卫生系统高层次人才（学科带头人），国家中医药管理局高水平重点学科带头人（中西医结合传染病），国家区域中医肝病诊疗中心负责人，北京市重大疫情防治重点专科负责人，首都劳动奖章获得者。从事中西医结合肝病、传染病临床和基础研究，发表论文200余篇，其中包括在Journal of Hepatology、 Clin Gastroenterol Hepatol、Phytomedicine等SCI论文90余篇， 授权发明专利9项（包括PCT专利5项），以第一完成人获省部级科技奖5项。担任中国民族医药学会传染病分会会长，中华中医药学会肝胆病专业委员会副主任委员，中国医师协会中西医结合肝病专家委员会副主任委员。

 

本期责任副编辑

 

 

刘慧敏

 

北京清华长庚医院中西医结合中心副主任医师，清华大学临床医学院中医学部副主席、副教授，美国梅奥医学中心访问学者、北京市卫生优秀人才、北京市医院管理中心“青苗人才”，北京市卫健委健康科普专家、清华长庚医院启明人才，主要研究方向为中医药治疗重症肝病的临床及基础研究。主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都医学科学发展基金、北京市医院管理中心培育计划、北京市中医药科技项目等多项课题，以第一作者发表中英文专业论文30余篇，参与《慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗专家共识（2021版）》及2023版诊疗指南的制定，参编专著2部。担任中国医药教育协会中医药教育促进会青年副主任委员及副秘书长、全国疑难及重症肝病攻关协作组委员、中华中医药学会肝胆病分会委员、北京中医学会传染病分会常务委员、中国民族医药学会肝胆病分会理事等。

 

主题述评

 

01

慢性肝病急性加重与AST/ALT水平概述

 

慢性肝病是临床上极为常见的一种疾病，主要由肝炎病毒感染，酒精滥用，中毒性损伤、自身免疫性疾病、遗传缺陷和代谢异常所致。慢性肝病急性加重是指在慢性肝病基础上由一种或多种因素诱发肝损伤急性加重或肝硬化急性失代偿(AD)，部分患者进展为肝衰竭及肝外器官功能衰竭，短期病死率极高，严重威胁患者的生命健康。

 

天门冬氨酸氨基转移酶(AST)及丙氨酸氨基转移酶(ALT) 是临床常用的生化指标，主要用于评估肝细胞损伤。De Ritis首次报道血清AST/ALT比值代表了肝损伤的程度，近年来，文献报道AST/ALT比值具有预测病毒性肝炎进展至肝纤维化和肝硬化和作用，两项关于肝细胞癌的研究显示AST/ALT比值升高提示患者预后不良。

 

AST/ALT比值与肝纤维化或肝硬化急性加重患者的短期不良结局(死亡或肝移植)仍然未知。进展性肝纤维化和肝硬化代表了慢性肝病两种不同的发病基础，其肝损伤程度、AST/ALT比值存在显著差异，AST/ALT比值可能对患者的预后有重要意义。因此，我们基于全国大规模、多中心的前瞻性队列-CATCH-LIFE队列，首次探讨了AST/ALT比值与进展性肝纤维化及肝硬化急性加重患者90天不良结局（死亡或肝移植）的关系。

 

02

进展性肝纤维化及肝硬化患者90天预后特征

 

本研究共纳入3970例因急性加重或急性肝损伤住院的慢性肝病(肝硬化或非肝硬化)患者。根据本次发病前病史，进展性肝纤维化患者955例(25.4%)，肝硬化患者2803例(74.6%)，排除非进展性肝纤维化及肝硬化患者。进展性肝纤维化患者90天不良结局发生率为8.7%，其中病死率为7.3%(70/955)，移植率为1.4% (13/955)；肝硬化患者90天不良结局发生率为22.9%，其中病死率为15.3%(430/2803)，移植率为7.5% (211/2803)。

 

03

AST/ALT比值与进展性肝纤维化及肝硬化患者90天不良结局相关

 

根据多个临床参数对患者进行分层，结果显示AST/ALT比值与INR≥1.5、或总胆红素（TBIL）≥10 mg/dL、或乙型肝炎病毒（HBV）感染的进展性肝纤维化患者90天不良结局相关；在肝硬化患者中，无论年龄、性别、病因、TBIL或国际化标准比值（INR）水平，AST/ALT比值均与肝硬化患者90天不良结局相关(图1)。

 

图1. 使用森林图对AST/ALT比值与进展性肝纤维化和肝硬化患者90天不良结局的关系进行分层分析  (A)进展性肝纤维化患者 (B)肝硬化患者

 

04

AST/ALT比值是肝硬化及HBV相关进展性肝纤维化不良预后的独立危险因素 

 

为了进一步探讨AST/ALT比值与HBV相关进展性肝纤维化和肝硬化患者90天不良结局的关系，我们采用logistic回归分析分别将AST/ALT比值进行单变量及混杂因素多变量校正分析。结果显示：（1）对于HBV相关进展性肝纤维化患者， AST/ALT比值≥0.5时，90天不良结局的风险随AST/ALT比值的升高而显著升高。在调整所有可能影响转归的混杂因素后，当AST/ALT比值＞1.08时，90 天不良结局的风险是参考基线（AST/ALT比值≤0.50的患者）的6.91倍（图2A，table 1）。（2）对于肝硬化患者，AST/ALT比值≥0.91时，90天不良结局的风险随AST/ALT比值的升高而逐渐增加，经多变量校正后，当AST/ALT比值＞1.83时，90 天不良结局的风险是参考基线（AST/ALT比值≤0.91的患者）的1.85倍（图2B，table 2）。

 

 

 

 

图2: (A)基于AST/ALT比值（四分位数P75界值1.08），HBV相关进展性肝纤维化患者的Kaplan-Meier曲线；(B) 基于AST/ALT比值（四分位数P75界值1.83），肝硬化患者Kaplan-Meier曲线；(C) (a) AST/ALT比值与HBV相关进展性肝纤维化患者90天不良结局的相关性曲线；(C) (b) AST/ALT比值相对于90天不良结局的二阶导数图；(D) (a) AST/ALT比值与肝硬化患者90天不良结局的相关性曲线;(D) (b) AST/ALT比值相对于90天不良结局的二阶导数图。

 

05

AST/ALT比值＞1.9加速了HBV相关进展性肝纤维化患者的90天不良结局

 

GAM曲线显示了AST/ALT比值经多变量校正后与患者90天不良结局之间的关系。对于HBV相关进展性肝纤维化患者，AST/ALT比值与90天不良结局的相关曲线单调递增，AST/ALT比值为1.9时，不良结局发生率为20%（图2C,a），AST/ALT比值和不良结局的相关性曲线以拐点(AST/ALT比值= 1.9)分为两部分（图2C,b），此时该峰值点对应的不良结局相对于AST/ALT比值变化的加速度最大值。因此，AST/ALT比值＞1.9加速了90天不良结局的发生。在INR≥1.5和/或TBIL水平≥10 mg/dL的进展性肝纤维化患者中，绘制了AST/ALT比值和不良结局的相关曲线，三条曲线的变化趋势相似且具有相似的拐点。

 

06

AST/ALT比值＜2.65加速了肝硬化患者90天不良结局的发生

 

对于肝硬化患者，GAM曲线显示当AST/ALT比值＜2.65时，AST/ALT比值和90天不良结局的相关曲线单调增加 (图2 D,a)，且加速度逐渐减弱，当AST/ALT比值为2.65时，加速度最小，不良结局发生率达到最大值(图2 D,b)。我们试图确定了90天不良结局发生率为20%时，AST/ALT比值对应的界值为1.38(图2 D,a)。AST/ALT比值＞1.38的患者以男性为主，年龄较大， AST、ALT和TBIL水平及肝硬化并发症发生率均显著升高， 28 天和90天病死率以及肝移植率均高于AST/ALT比值为≤1.38者。

 

总结

 

CATCH-LIFE研究进一步证实了AST/ALT比值与肝硬化和进展性肝纤维化患者90天不良结局风险的相关性，AST/ALT比值升高是肝硬化和进展性肝纤维化患者不良结局的独立危险因素。AST/ALT的不同界值对应的不良结局发生风险为临床医生监测患者病情、制定临床诊疗策略提供了有意义的参考。

 

参考文献：

 

1. Hug BL, Lipsitz SR, Seger DL, Karson AS, Wright SC, Bates DW. Mortality and drug exposure in a 5-year cohort of patients with chronic liver disease. Swiss Med Wkly. (2009) 139:737–46. doi: 10.4414/smw.2009.12686

 

2. De Ritis F, Coltorti M, Giusti G. An enzymic test for the diagnosis of viral hepatitis: the transaminase serum activities. 1957. Clin Chim Acta. (2006) 369:148–52. doi: 10.1016/j.cca.2006.05.001

 

3. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S. AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol. (1998) 93:44–8. doi: 10.1111/j.1572-0241.1998.044_c.x

 

4. Park JH, Park CK, Kim ES, Park SY, Jo CM, Tak WY, et al. The diagnostic value of serum hyaluronic acid, 7S domain of type IV collagen and AST/ALT ratio as markers of hepatic fibrosis in chronic hepatitis B and cirrhosis patients. Taehan Kan Hakhoe Chi. (2003) 9:79–88.

 

5. Liu C, Jia BS, Zou BW, Du H, Yan LN, Yang JY, et al. Neutrophil-to-lymphocyte and aspartate-to-alanine aminotransferase ratios predict hepatocellular carcinoma prognosis after transarterial embolization. Medicine (Baltimore). (2017) 96:e8512. doi: 10.1097/md.0000000000008512

 

6. von Felden J, Wege H, Schulze K. Elevated aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio predicts poor outcome in hepatocellular carcinoma. Hepatol Commun. (2020) 4:1382–3. doi: 10.1002/hep4.1570

 

近1月ACLF的研究统计及简评

 

 

2024.02.21～2024.03.20在PubMed上共更新ACLF相关论著及综述12篇。涉及综述、发病机制、治疗、预测与预后等方面，具体如下图所示。

 

图3. 2024.02.21～2024.03.20 PubMed ACLF各领域发表文献数

 

01

Hozeifa Mohamed Hassan, et al. Thrombospondin 1 enhances systemic inflammation and disease severity in acute-on-chronic liver failure. BMC Med. 2024 Mar 5;22(1):95.doi: 10.1186/s12916-024-03318-x.

 

简述：阐明ACLF发病的分子机制对于制定有效的诊断和治疗策略至关重要。THBS1是血小板反应蛋白家族的一员，是多种细胞产生的基质糖蛋白，可与多种靶点和受体相互作用产生多种生物学功能。THBS1在炎症反应中分泌，是否参与ACLF的发病和转归尚无明确证据。该研究从中国重型乙型肝炎研究协作组(COSSH)前瞻性多中心队列中收集了330例HBV阳性患者的外周血，分为HBV-ACLF、肝硬化(LC)、慢性乙型肝炎(CHB)患者及正常对照(NC)，每组随机选取样本进行转录组分析(ACLF=20; LC=10; CHB=10; Nc=15)；采用COSSH队列及动物实验对研究结果进行外部验证。结果显示，THBS1是PBMC转录组中差异表达最显著的基因，在ACLF中显著上调，并且与ACLF疾病的严重程度及转归密切相关。THBS1对ACLF28天及90天病死率具有较好的预测能力，ROC曲线下面积(AUROC)分别为0.8438和0.7778，其识别短期高危死亡ACLF患者的最佳界值是28μg/ml。ACLF大鼠血清和肝脏相关实验进一步证实THBS1与免疫应答及肝细胞凋亡相关。特异性敲除肝细胞THBS1显著抑制了主要炎性细胞因子，增强了多种抗炎介质的表达。

 

简评：ACLF因其发病率高、病情进展快、病死率高等特点一直是研究的热点。近年来，对ACLF的认识更加深入，单个分子和细胞因子或趋化因子的组合作为潜在的ACLF生物标志物进行了多项研究，并在预测预后方面显示出较好的效果。免疫代谢紊乱是ACLF重要的病理机制，寻找与免疫代谢紊乱相关的可靠靶点对于改善患者预后至关重要。本研究证实THBS1可作为一种新的生物标志物用来评估ACLF的严重程度及判断患者的短期预后。对THBS1生物学功能进行深入探索，充分阐明THBS1在ACLF中的发病机制，纵向动态分析THBS1在ACLF不同病程中的变化，将为临床治疗ACLF提供新的治疗靶点。

 

02

Yu Zhang, et al. Mitochondrial dysfunction affects hepatic immune and metabolic remodeling in patients with hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure. World J Gastroenterol. 2024 Feb 28;30(8):881-900. doi: 10.3748/wjg.v30.i8.881.

 

简述：免疫功能紊乱及代谢失衡引发的过度免疫反应及强烈的全身炎症反应是诱发ACLF及全身多器官衰竭和恶化的关键因素，然而，进展性HBV-ACLF的免疫机制及代谢紊乱尚不清楚。本研究收集了16名健康志愿者(对照组)和17名符合肝移植条件的进展期HBV-ACLF患者的肝组织样本，对线粒体的超微结构、代谢特点及免疫微环境，及有机酸代谢、巨噬细胞的功能和亚群等不同方面进行了检测，探讨了肝脏生物能量改变引起免疫失调及代谢紊乱在HBV-ACLF发病中的作用。结果显示，与对照组相比，ACLF患者的肝组织严重缺氧。肝脏线粒体肿胀，线粒体数量、长度、宽度和面积在肝细胞内适应性增加，缺氧诱导因子-1α表达增加。代谢组学分析显示，线粒体氧化磷酸化降低，而无氧糖酵解功能增强，提示ACLF患者的肝细胞利用线粒体外糖酵解途径作为能量来源。巨噬细胞亚群的特征和功能分析表明，ACLF患者CD68+ HLA-DR+巨噬细胞丰度高，白细胞介素-1β和转化生长因子-β1均升高。CD206+ CD163+巨噬细胞的丰度和白细胞介素- 10表达下降。结果表明，由缺氧和线粒体功能障碍驱动的生物能改变、影响肝脏免疫和代谢重塑导致HBV-ACLF进展，迫切需求新的治疗方法以提高HBV-ACLF的治疗水平。

 

简评：病毒、免疫和代谢过程参与HBV-ACLF的发生发展，HBV-ACLF的代谢发生了显著的变化，高氨血症和低氧血症是主要原因。本研究首次描述了进展性HBV-ACLF患者肝脏生物能学的变化，缺氧和线粒体功能障碍驱动的生物能量改变导致肝脏免疫和代谢重塑，可能导致进展性HBV-ACLF患者器官衰竭和临床预后不良。缺氧显著改变了线粒体的超微结构，表现为线粒体肿胀、破坏，而线粒体数量的增加是对慢性非特异性细胞损伤的适应性反应，严重损害了三磷酸腺苷的产生。因此，ACLF患者的肝脏通过糖酵解提供更多的能量。本研究显示，巨噬细胞活化的特征具有显著的代谢适应性，提示代谢重塑是免疫激活的潜在原因，导致巨噬细胞的极化失衡。因此，通过抑制糖酵解来调节巨噬细胞极化是一种新的免疫代谢治疗途径。

 

03

Kessarin Thanapirom, et al. Ammonia is associated with liver-related complications and predicts mortality in acute-on-chronic liver failure patients. Sci Rep. 2024 Mar 9;14(1):5796. doi: 10.1038/s41598-024-56401-x.

 

简述：高氨血症是肝性脑病(HE)发生的主要诱发因素，氨的脑效应与全身性炎症反应及细菌移位有关。与HE发生和严重程度相关的关键因素是血氨水平、氧消耗异常和全身炎症反应，然而在ACLF患者中氨与肝脏相关并发症的关系尚未明确。本研究基于亚太肝病研究学会(APASL) ACLF的定义，筛选了2009年至2019年ACLF研究联盟(AARC)3871例肝病患者，最终共纳入701例ACLF患者。结果显示，有并发症的患者血氨水平明显高于无并发症患者，患者伴有腹水或肝性脑病者血氨显著升高，但在有细菌感染的患者中未发现血氨升高。多变量分析发现氨与ACLF并发症的发生相关。此外，基线动脉血氨是预测ACLF患者30天病死率率的独立危险因素，但与30天内是否发生新的并发症无显著相关性。

 

简评：氨代谢是一个涉及肝脏、大脑、肾脏、肌肉和胃肠道系统的多器官过程。既往认为高氨血症是HE发展的主要原因，也与非神经器官损伤相关。氨通过促进肝细胞死亡、肝星状细胞活化和产生中性粒细胞吞噬功能障碍，从而导致肝脏炎症、纤维化、门静脉高压和感染风险增加，进而导致多器官功能障碍。因此，高氨血症可能提示非脑功能储备不良、持续的多器官损害和营养不良。本研究探讨了ACLF患者动脉血氨水平与ACLF并发症之间的关系，并且评估了动脉血氨在预测住院后30天内患者病死率和并发症发生方面的潜在作用。血氨水平不仅在评估HE严重程度方面具有临床实用性，而且可能是一个潜在的预后生物标志物，用于识别预后不良的高风险患者。

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。