各位专家同道好，本期CDM月评（第七十九期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域5篇文献（诊断监测2篇，多学科治疗3篇）。本期特邀月评专家：遂宁市中心医院消化内科刘天宇教授、南方医科大学南方医院肝病中心王海玉博士、广西壮族自治区人民医院消化内科王文娟博士。

 

 

01

肝细胞来源的生物标志物可预测Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者2年的肝脏相关事件

Elkrief L, Ganne-Carrié N, Manceau H, Tanguy M, Valainathan SR, Riescher-Tuczkiewicz A, Biquard L, Barget N, Chaffaut C, Louvet A, Paradis V, Ziol M, B?k R, J?rgensen MM, Van Niel G, Coly PM, Hammoutène A, Dujardin F, Peoc'h K, Poynard T, Chevret S, Rautou PE; CIRRAL group. Hepatocyte-derived biomarkers predict liver-related events at 2 years in Child-Pugh class A alcohol-related cirrhosis. J Hepatol. 2023 Oct.

 

在代偿性酒精相关性肝硬化患者中，缺乏可靠的预后生物标志物。Keratin-18（角蛋白-18）和肝细胞来源的大型胞外囊泡（large extracellular vesicle，LEV）浓度反映了疾病活动情况，但它们预测肝脏相关事件的能力尚不清楚。近日，来自巴黎西岱大学的Elkrief L等人探索了肝细胞来源的生物标志物单独或与MELD和FibroTest联合预测肝脏相关事件的能力，详细内容发表在J Hepatol杂志上。

 

该研究测量了500名Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者的血浆角蛋白-18和肝细胞LEV浓度。考虑到纳入时和随访期间的饮酒量，分析了这些肝细胞来源的生物标志物单独或与MELD和FibroTest评分相结合预测2年内肝脏相关事件的能力。

 

结果显示，角蛋白-18和肝细胞LEV浓度随酒精摄入而升高。在入组时没有主动饮酒的患者（n=419）中，角蛋白-18浓度可独立于FibroTest和MELD，预测2年内的肝脏相关事件。角蛋白-18浓度>285 U/L且FibroTest>0.74的患者2年内肝脏相关事件的累积发生率为24%，而其他组患者的发生率为5%至14%。如果将角蛋白-18浓度>285 U/L与MELD评分>10结合使用，也得到类似的结果。在入组时有主动饮酒的患者中（n=81），肝细胞LEV可独立于FibroTest和MELD，预测2年内的肝脏相关事件。肝细胞LEV浓度>50 U/L和FibroTest>0.74的患者2年内肝脏相关事件的累积发生率为62%，而其他组患者的发生率为8%至13%。将肝细胞LEV浓度>50 U/L与MELD评分>10结合使用的判别能力较低。当以根据Baveno VII标准定义的肝硬化失代偿作为终点时，也得到了类似的结果。

 

因此，对于Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者，将肝细胞来源的生物标志物与FibroTest或MELD评分相结合，可识别肝脏相关事件高风险患者，并可用于临床试验中的风险分层和患者选择。
 

 

 

简评丨王海玉

 

南方医科大学南方医院肝病中心

 

已提出非侵入性工具来替代HVPG预测临床结果，包括瞬时弹性成像，但是这些工具的可用性仅限于疾病严重程度的一线风险评估。因此作者在Child-Pugh A级酒精相关性肝硬化患者的前瞻性大队列中，考虑了纳入和随访期间不饮酒和主动饮酒的情况，评估了肝细胞来源的生物标志物单独或与MELD和FibroTest联合预测肝脏相关事件的能力，发现肝细胞源性生物标志物（角蛋白-18和肝细胞大型胞外囊泡）与FibroTest或MELD评分相结合，可识别2年时肝脏相关事件高风险的患者，这些被识别出的患者在临床管理中应严密监管。

 

遗憾的是由于队列缺乏弹性成像数据，作者没有将肝细胞来源的生物标志物与肝脏硬度测量的准确性进行比较，也无法将这些标志物与肝脏硬度测量相结合以尝试改善对患者结局的预测。并且在临床应用方面，肝细胞来源的生物标志物浓度的测量依赖于市售且负担得起的基于免疫测定的试剂盒，故还应包括医学经济评估。与此同时，这些肝细胞来源的生物标志物在预测非酒精性肝硬化患者的肝脏相关事件的效应如何，未来仍有必要在不同病因、不同治疗状态的群体中继续探究。

 

02

超声内镜（EUS）引导下的凝血酶注射和弹簧圈置入治疗胃静脉曲张的可行性、安全性和结果报告

O'Rourke J, Todd A, Shekhar C, et al. EUS-Guided Thrombin Injection and Coil Implantation for Gastric Varices: Feasibility, Safety, and Outcomes. Gastrointest Endosc. 2024 Feb 3.

 

有研究显示，高达20%的门静脉高压患者存在胃静脉曲张（Gastric varices，GV），其出血通常比食管静脉曲张出血更严重且难以处理。对于预防GV出血或急性期管理的数据有限，且这些既往研究数据分别使用了不同的治疗技术。近日，来自伯明翰大学医院的O'Rourke J等人评估了超声内镜（EUS）引导下放置弹簧圈联合凝血酶治疗GV的效果。相关内容发表在Gastrointest Endosc杂志上。

 

该研究回顾性分析了2015年10月至2020年2月期间所有接受EUS引导下弹簧圈置入和凝血酶联合治疗的患者。

 

结果发现，20例患者共行33次GV治疗：其中16/20（80%）为1型孤立性GV（IGV1），其余为2型食管胃静脉曲张（GOV2）。中位随访时间为842天［四分位间距（IQR）483～961］。17/20（85%）有潜在肝硬化，最常见的病因是酒精相关性肝病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。中位Child-Pugh评分为6（IQR 5～7）。在11/20（55%）的病例中，接受治疗的指征是二级预防以防止再出血；2/20（10%）的指征为急性出血。19/20（95%）的病例治疗成功。在随访期间，17/20（85%）的病例实现了静脉曲张内血流的闭塞，6周生存率为100%，其中报告了2例不良事件：第5天和第37天再出血；两例再出血均在内镜下成功处理。

 

因此，EUS引导的GV闭塞，联合线圈置入和凝血酶治疗，在技术上是安全的，且具有良好的中期疗效。进一步开展一项比较不同治疗策略的多中心随机对照试验有助于更好地了解各种治疗选择。

 

 

简评丨刘天宇

 

遂宁市中心医院消化内科

 

静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期常见的并发症，也是最常见的患者死因之一。GV型静脉曲张，大多存在脾肾分流道或胃肾分流道，因分流道血液与肾静脉相通，并进而汇入下腔静脉，因此GV型静脉曲张破裂出血具有出血量大、致死率高、肝性脑病发生率高、治疗中异位栓塞风险高等特点。因此，无论采用一级预防还是二级预防，对该型静脉曲张进行栓塞都具有重要的临床意义。

 

本研究回顾性分析了其所在中心接受EUS引导下弹簧圈置入联合凝血酶注射治疗GOV2和IGV1型静脉曲张的病例资料，治疗过程中未发生手术相关并发症，术后不良事件少，中期疗效预后好。与直接静脉曲张内注射治疗药物相比，EUS引导治疗的优势在于：①EUS能对目标血管的位置和直径进行准确的判断，术中能引导注射针准确进入血管，从而减少错位注射的发生；②EUS的附件通道能进行弹簧圈的释放和栓塞剂的推注，治疗前后能对血管内的血流进行多普勒成像检查，从而精准判断血流是否被彻底阻断，并能在一定程度上预防异位栓塞的发生。

 

该研究也有一定的局限性：①此为单中心、回顾性研究，样本量较小，其研究结论需要多中心前瞻性病例对照研究加以证实；②该研究为单一治疗干预前后效果比较，未与该单位的其他相关内镜或介入治疗方式比较疗效及不良事件；③该研究治疗前缺乏HVPG等基础压力数据，虽然GV型静脉曲张HVPG的价值有限，但这仍可能对治疗结果造成影响。

 

未来探索方向：①扩大样本量并作多中心前瞻性研究，以进一步证实EUS在GV型静脉曲张治疗中的价值及安全性；②EUS治疗前检测HVPG，根据相关压力数据分析EUS介入的指征及疗效；③对比EUS与TIPS、BRTO等介入方式在GV型静脉曲张治疗中的效果。

 

03

综述：关于使用卡维地洛和其他β受体阻滞剂治疗门静脉高压症和肝硬化的争议

Gillespie SL, Hanrahan TP, Rockey DC, Majumdar A, Hayes PC. Review article: controversies surrounding the use of carvedilol and other beta blockers in the management of portal hypertension and cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Mar.

 

在英国，进展期慢性肝病是导致过早发病和死亡的一个日益严峻的原因。门静脉高压是肝硬化失代偿的主要驱动因素，包括腹水、肝性脑病和静脉曲张/出血的发展。非选择性β受体阻滞剂（Non-selective beta blockers，NSBB）可降低门静脉压力，已充分验证用于预防静脉曲张出血。卡维地洛是一种较新型的NSBB，由于同时具备α-肾上腺素受体阻滞剂作用，可更有效地降低门静脉压力，且具有额外的抗氧化、抗炎和抗纤维化作用。

 

作者的主要目标是通过对PubMed的相关出版物进行全面的文献检索，总结β受体阻滞剂（特别是卡维地洛）在肝硬化治疗中的应用证据，重点讨论了应在何时开始使用以及为什么要使用。

 

结果显示，国际指南建议在高风险静脉曲张患者中使用NSBB进行静脉曲张出血的一级预防，有大量证据表明其疗效可与内镜套扎术（endoscopic bandic banding，EBL）相当。NSBB与EBL的联合应用在二级预防中也得到了充分证实。更具争议的是，它们在无严重静脉曲张，但有临床显著性门静脉高压症患者中的应用。然而，越来越多的证据表明，NSBB（特别是卡维地洛）可以降低失代偿的风险，并提高生存率。尽管推荐在进展期肝硬化和难治性腹水患者中应谨慎使用，但最近的证据表明，NSBB可以继续安全使用，过早停用反而可能有害。

 

因此，随着越来越多的证据表明，独立于与静脉曲张出血之外的获益（即延缓失代偿和改善生存率），是时候考虑是否应该向所有进展期慢性肝病患者提供卡维地洛治疗。

 

 

简评丨王文娟

 

广西壮族自治区人民医院消化内科

 

肝硬化自然史通常是从一个无症状性疾病的“代偿期”阶段，到继发于门静脉高压和/或代谢功能障碍的“失代偿期”。门脉高压是大多数临床并发症的主要驱动因素。NSBB通过多种机制拮抗肾上腺素受体以降低门静脉压力，更为重要的是卡维地洛的抗炎、抗氧化和抗纤维化特性的有效组合，为其在肝病患者中的临床获益占比，超出了降低门静脉压力的能力。

 

何时开始卡维地洛治疗？除适用于食管胃静脉曲张的一级/二级预防，食管静脉曲张急性出血发作后5天，并可用于肝硬化预防失代偿并改善生存。推荐所有肝硬化患者在有任何失代偿或明显门静脉高压的指征（任何一种：Child-Pugh评分、>5，血小板计数<150×109/L，1级OV或肝硬度>20 kPa）时，均应考虑使用卡维地洛。

 

卡维地洛的禁忌症和何时停用？已知β受体阻滞剂的过敏、2度或3度心脏传导阻滞、明显的肺部疾病，如哮喘、严重的外周动脉疾病和/或不受控制的心力衰竭。对于心动过缓（HR<50次/min），相对收缩期低血压或糖尿病伴频繁低血糖发作的患者，应暂时停用卡维地洛，或在存在显着的低血压（SBP<90 mmHg）或急性并发症（包括静脉曲张出血、败血症或急性肾损伤）的情况下，减少卡维地洛剂量可以安全地继续用于晚期肝硬化患者，包括难治性腹水和急慢性肝功能衰竭。

 

目前NSBB已被广泛用于静脉曲张的一级/二级预防，并显示疗效良好，越来越多的证据表明，NSBB，特别是卡维地洛，使得肝硬化患者的获益已不仅限于降低静脉曲张出血的风险。现有证据表明NSBB已被证明可安全用于晚期肝病患者，值得注意的是在肝硬化急性失代偿或肝肾综合症发作期间需谨慎应用。此外，除继续在晚期肝病中使用，应该扩大可能的“窗口”受益（包括早期肝硬化患者在疾病过程中，一旦表现出进行性肝病的迹象，不论静脉曲张状态）。现有数据提出了一个关键问题：“也许所有肝硬化患者都应该服用卡维地洛？”

 

卡维地洛在肝硬化应用时代即将来临。

 

04

改良辽宁评分预测肝硬化预后的建立和验证：一项回顾性、国际多中心、观察性研究

Song X, Romeiro FG, Wang J, et al. Development and validation of modified Liaoning score for predicting the prognosis of liver cirrhosis: a retrospective, international multicenter, observational study. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb 16.

 

Liaoning评分已被验证可用于预测肝硬化患者食管静脉曲张的风险。近日，来自中国人民解放军北部战区总医院的Qi X教授团队结合临床和实验室参数进一步改良Liaoning评分，以预测肝硬化患者的长期预后。相关内容发表在Expert Rev Gastroenterol Hepatol杂志上。

 

作者设计回顾性分析，选择474名来自中国沈阳的肝硬化患者作为训练队列，使用单变量竞争风险分析发现Liaoning评分、年龄（Age）、总胆红素（TBIL）、白蛋白（ALB）、血肌酐（SCr）是肝硬化患者死亡的独立危险因素。综合以上数据，建立了改良Liaoning评分系统，对肝硬化失代偿期患者的长期预后（两年）进行了观察。其预测性能在中国福州（n=1944）、中国济南（n=485）和巴西圣保罗（n=221）三个中心进行了外部验证。

 

结果显示，在训练队列对肝硬化失代偿期患者两年累积死亡的预测中，改良Liaoning评分曲线下面积（AUC=0.714，95%CI：0.655～0.773），高于Child-Pugh评分（AUC=0.707，95%CI：0.645～0.770）、MELD评分（AUC=0.687，95%CI：0.623～0.751）和Liaoning评分系统（AUC=0.583，95%CI：0.513～0.654）。改良Liaoning评分在中国和巴西的验证队列中均验证出有最好的预后表现。

 

该研究表明，改良Liaoning评分可用于预测肝硬化患者的远期预后，评分≥1.296，提示肝硬化失代偿期患者的累积死亡发生率更高（P<0.001）。未来，其对肝硬化预后的预测作用需要在不同人群中得到更全面的验证。

 

 

简评丨刘天宇

 

遂宁市中心医院消化内科

 

肝硬化失代偿期患者常死于各种严重的并发症，包括食管胃静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水伴感染以及肝功能衰竭等。目前常用的如Child-Pugh、MELD等评分系统使用较为成熟，但均有各自的侧重点和局限性。食管胃静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期患者最常见的死亡原因，Liaoning评分将食管胃静脉曲张破裂出血的风险纳入管理，在前期的研究中取得了确切的研究结果。

 

本研究在前期研究的基础上，纳入了较大的样本量，通过统计分析，建立了改良Liaoning评分系统。通过该评分，对来自四个不同地域的队列分别进行了训练和验证，结果证实改良Liaoning评分在预测失代偿期肝硬化患者两年的长期预后方面具有较高的价值。

 

本研究存在一部分局限：①本研究为回顾性研究，在患者选择中存在偏倚的可能；②本研究部分结果表明改良Liaoning评分存在优势，但统计学差异并不显著，可能需要调整队列及样本量进一步证实；③本研究观察的长期预后时间定义为两年，这与总体治疗目标仍存在一定差距，需要更长时间的观察以进一步证实。

 

未来探索方向：①纳入更多的队列，通过不同病因和临床并发症表现以及治疗措施，探索改良Liaoning评分的预测价值；②通过更长时间的观察，研究改良Liaoning评分对肝硬化失代偿期患者预后的预测价值。

 

05

他汀类药物在肝硬化中的应用及其与门静脉血栓形成的关系

Amjad W, Jiang Z, Lai M. Statin use in cirrhosis and its association with incidence of portal vein thrombosis. J Gastroenterol Hepatol. 2024 Jan 25.

 

他汀类药物的使用可改善肝脏失代偿并降低门静脉高压，其与门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）发病率的关系尚不清楚。近日，来自美国的Waseem Amjad等人探索他汀类药物应用与肝硬化PVT发生的关系，详细内容发表在JGH杂志上。

 

该回顾性研究，纳入2016年1月至2021年1月首次因肝病临床就诊的肝硬化患者2785例，排除肝细胞癌、肝移植、Budd-Chiari综合征和腹腔内恶性肿瘤病史的患者，并进行为期180天随访以确定PVT的发生率。使用1:1倾向评分匹配和Cox比例风险回归探索他汀类药物使用与PVT的关系。

 

结果显示，2785例肝硬化患者（平均年龄：61.0±12.3岁，女性44.3%，白人63.8%，平均MELD-Na评分：11.7±6.1，他汀类药物使用率: 23.1%）。随访期间共有89例患者发生PVT，与未使用他汀类药物的患者相比，使用他汀类药物的患者发生PVT的比例较低（1.3% vs. 3.8%， P=0.001，未校正HR：0.28，95%CI：0.13～0.62，P=0.001）。在根据人口统计学、合并症和肝功能失代偿事件进行匹配后，与未使用他汀类药物的患者相比，使用他汀类药物的患者在180天的随访中发生PVT的风险较低（HR：0.24，95%CI：0.10～0.55，P=0.001）。亚组分析显示，与未使用他汀类药物的患者相比，他汀类药物的使用与非NASH患者（HR：0.20，95%CI：0.07～0.54，P=0.002）和失代偿期肝硬化患者（HR：0.12，95%CI：0.03～0.53，P=0.005）的PVT发生率降低相关。

 

因此，使用他汀类药物的失代偿期肝硬化患者的PVT发生率低于未使用他汀类药物的患者。然而，这一发现需要在随机对照试验中进一步验证。

 

 

简评丨王文娟

 

广西壮族自治区人民医院消化内科

 

本研究是来自美国的一项回顾性队列研究，探索他汀类药物使用对肝硬化患者PVT发生风险的影响，在失代偿期肝硬化中，他汀类药物的使用和较低的PVT发生率相关性具有统计学意义，而国内少有研究报道。有证据表明，他汀类药物可以抑制胆固醇生成，减少氧化应激和炎症，并通过产生一氧化氮改善内皮细胞功能，从而改善肝硬化失代偿。但由于肝毒性问题，他汀类药物在晚期肝病患者中的应用受到限制，因而他汀类药物在失代偿性肝硬化患者中使用并不十分常见，了解他汀药物耐受性在肝硬化人群（特别是失代偿期肝硬化患者）中依然是临床重点关注问题之一。他汀类药物在预防肝硬化PVT的获益、其在失代偿期肝硬化中的作用和安全性、PVT与肝硬化患者病死率之间的关系，以及他汀类药物对患者病死率的影响，需要通过随机对照试验或来自大型数据库的观察性研究进行验证。即使是回顾性研究，研究期间的完整随访和纵向数据，使本研究获得高质量数据也值得我们学习。

 

当然，本研究也存在一些局限性，如：①本研究为回顾性设计及单中心数据采集；②本研究并未记录他汀类药物的类型、剂量、使用时间及起效时间；③受到样本量和研究时间的限制，本研究对PVT、他汀类药物与患者的病死率未进一步进行相关研究。

 

 

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