前言

 

糖尿病和肝脏病是我国常见的慢性病，二者在发病机制、临床表现、诊疗靶点等多方面存在着相互作用或互为危险因素，共同管理有利于减轻疾病负担。为助力我国糖尿病肝脏病共管事业发展，本刊携手中国糖尿病肝脏病共管行动计划（CDL）联合推出CDL文献月评专栏，每月分享有关于糖尿病合并肝脏病的疾病机制研究、诊疗进展等相关文献，并邀请国内相关领域的专家进行文献点评，希望为相关领域专家、研究人员及一线医务工作者开展科学研究和临床诊治提供一定的思路和帮助。

 

本期CDL文献月评将分享糖尿病及脂肪性肝病、慢性乙型肝炎、进展期肝病及不良肝脏结局相关的6篇临床研究文献。本期特邀点评专家：江苏省人民医院朱传龙教授、中南大学湘雅医院刘菲教授和河南省人民医院刘俊平教授。

 

 

点评专家

 

 

朱传龙教授

 

江苏省人民医院 

 

主任医师、教授、博导、博士后导师。江苏省医学会肝病学分会候任主委，江苏省医学会感染病学分会副主任委员，中华医学会肝病学分会肝炎学组委员，中国医院协会传染病医院分会委员。江苏省333高层次人才，江苏省医学重点人才。主持完成国家自然科学基金、省部级课题等共19项，第一或通讯作者发表论文80篇，其中SCI收录36篇，包括Gastroenterology、Journal of Hepatology、Journal of Virology、 The Journal of Immunology等期刊文章。获中华医学科技奖、教育部自然科学奖、海南省自然科学奖等省部级奖励6次，授权发明专利4项。

 

01

GLP-1受体激动剂可有效降低患有慢性肝病和2型糖尿病患者发生严重肝脏不良结局的风险

Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of major adverse liver outcomes in patients with chronic liver disease and type 2 diabetes

Wester A, Shang Y, Toresson Grip E, et al. Gut, 2024. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330962.

 

II期临床试验表明，GLP-1受体激动剂可以改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎，但对肝纤维化没有影响。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所Wester A等人探讨了GLP-1受体激动剂对患有任何肝脏疾病和2型糖尿病患者严重不良肝脏结局（MALO）的长期因果效应，相关内容发表在Gut上。

 

该研究使用2010～2020年瑞典医疗保健系统中的观察性数据，在符合要求的慢性肝病和2型糖尿病患者中开展了一项模拟目标临床试验。使用逆概率加权边际结构模型比较GLP-1受体激动剂使用者和未使用者之间的10年MALO风险参数估计值。MALO有失代偿期肝硬化、肝细胞癌、肝硬化，或因MALO导致的死亡。

 

在意向性治疗分析（intention-to-treat analysis，ITT），GLP-1受体激动剂使用者在10年内发生MALO的风险为13.3%（42/1026），而未使用者的风险为14.6%（1079/15,633），风险比（RR）为0.91，95%置信区间为0.50至1.32。遵循研究设计进行分析，GLP-1受体激动剂使用者和未使用者，10年发生MALO的风险估计值分别为7.4%（22/1026）和14.4%（1079/15633）（RR=0.51，95%CI：0.14～0.88）；6年发生MALO的风险估计值分别为5.4%（21/1026）和9.0%（933/15633）（RR=0.60，95%CI：0.29～0.90）；8年发生MALO的风险估计值分别为7.2%（22/1026）和11.7%（1036/15633）（RR=0.61，95%CI：0.21～1.01）。

 

对于患有慢性肝病和2型糖尿病的患者，长期坚持使用GLP-1受体激动剂可能会降低MALO的风险。但研究结果仍需要在随机对照试验中进行验证。

 

点评

 

这是一项针对2010～2020年瑞典医疗保健系统中所有符合要求的慢性肝病和2型糖尿病患者进行的模拟目标临床试验，研究着眼于比较GLP-1受体激动剂的使用者与严重不良肝脏结局（MALO）之间的因果效应。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，目前已被批准用于2型糖尿病或肥胖症患者，以达到减轻体重和控制血糖的目的。有研究表明GLP-1受体激动剂的使用能减缓代谢相关性脂肪肝炎的肝纤维化进展，但其对于长期的临床预后的影响需进一步探索。

 

本研究收录了10年中瑞典慢性肝病和2型糖尿病患者，对GLP-1受体激动剂使用者和未使用者进行了多个时间段的MALO风险估计。结果表明对于慢性肝病和2型糖尿病的患者，长期坚持使用GLP-1受体激动剂相较于未使用GLP-1受体激动剂的患者可能会降低40%的MALO发生风险，而模拟目标临床试验克服了观察性研究中常见的偏移，使结果更具说服力。但是相较于其他观察性研究，此研究的样本量较少，且有35%的患者由于各种原因中断了治疗，针对肝功能和代谢障碍的其他实验室指标也未纳入，模拟目标临床试验的方法一定程度上减少了样本量的需求，针对GLP-1受体激动剂对长期预后影响的其他观察性研究仍需要继续跟进。

 

02

恩格列净可降低糖尿病和非糖尿病患者的肝脏脂肪含量

Empagliflozin Reduces Liver Fat in Individuals With and Without Diabetes

Abdelgani S, Khattab A, Adams J, et al. Diabetes Care, 2024. doi: 10.2337/dc23-1646.

 

多项研究表明，SGLT2抑制剂可以降低糖尿病合并脂肪肝患者的肝脏脂肪含量。为了研究恩格列净对2型糖尿病（T2D）患者和非T2D患者肝脏脂肪含量的影响以及降低肝脏脂肪与恩格列净其他代谢作用的关系，美国德克萨斯大学Abdelgani S等人开展了一项随机对照临床试验，共纳入57例患者，相关内容发表在Diabetes Care上。

 

该研究将30例T2D患者和27例非T2D患者随机分配至恩格列净或安慰剂组（比例为2：1），进行为期12周的双盲治疗。治疗前和治疗结束，受试者接受了75 g口服葡萄糖耐量试验，并通过MRS测量肝脂肪含量。用3-3h -葡萄糖测定来评估治疗开始前的肝糖生成。

 

结果表明，恩格列净治疗组的肝脏脂肪含量下降了2.39%±0.79%，而安慰剂组则增加了0.91%±0.64%（P<0.007）。糖尿病患者和非糖尿病患者的肝脏脂肪下降幅度相当（分别为2.75%±0.81%，1.93%±0.78%，P=NS）。此外，恩格列净引起的肝脏脂肪含量降低与基线肝脏脂肪含量（r=-0.62；P<0.001）、体重下降（r=0.53；P<0.001）和胰岛素敏感性改善（r=-0.51；P<0.001）密切相关，但与空腹血糖或HbA1c的降低或肝糖生成的增加无关。

 

恩格列净可有效降低T2D和非T2D患者的肝脏脂肪含量，而肝脏脂肪含量的降低与血浆葡萄糖浓度的降低无关，但与体重的降低和胰岛素敏感性的改善密切相关。

 

点评

 

目前，针对发病率显著上升的MASLD/MASH 均没有认可的治疗方案，研究表明恩格列净能在减少胰岛素抵控制2型糖尿患者血糖的条件下，同时下调肝脏的脂肪含量。此种SGLT2 抑制剂可能对MASLD患者的转归起到正向作用，以达到治疗效果。

 

此研究通过随机对照试验，分别使用恩格列净和安慰剂对分成2型糖尿病患者和非糖尿病的两组患者进行药物治疗，12周后，对患者肝脏脂肪含量、体重等指标进行检测。研究结果显示，恩格列净对糖尿病患者和非糖尿病患者的肝脏脂肪含量均有下调作用，其组间差异不明显。相较于安慰剂组，使用恩格列净对患者肝脏脂肪含量下降了2.39%±0.79%。由此得出结论：恩格列净对于肥胖患者，无论其是否患有2型糖尿病，针对其肝脏脂肪均有下调作用。由于其随机对照试验的方法严谨性和适用性，此结论有较大的可信度。

 

而此研究需要改进的地方在于，肝脏的脂肪含量是次要疗效指标，显著指标并没有很强的说服力，同时此研究在单中心开展，后续多中心的研究分析需要进一步跟进，以推动恩格列净对于肝脏脂肪含量影响的临床探究。

 

点评专家

 

 

刘菲教授

 

中南大学湘雅医院

 

医学博士，中南大学湘雅医院感染病科教研室副主任，硕士生导师。兼任中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组委员，中华预防医学会感染性疾病防控分会委员，湖南省医学会肝病学专业委员会委员，湖南省医学会感染病学专业委员会肝衰竭及人工肝学组副组长，全国肝胆病咨询专家。

 

03

肝功能障碍在中国成人砷暴露与糖尿病关联中的介导作用——基于2017～2018年中国人体生物监测（CNHBM）的全国性横断面研究

Mediating Role of Liver Dysfunction in the Association between Arsenic Exposure and Diabetes in Chinese Adults: A Nationwide Cross-Sectional Study of China National Human Biomonitoring （CNHBM） 2017-2018

Ji S, Qu Y, Sun Q, et al. Environ Sci Technol, 2024, 58(6): 2693-2703.

 

关于低中度砷暴露与糖尿病之间关系的报道并不一致，肝功能障碍对砷（As）诱导糖尿病的影响尚不清楚。一项横断面研究纳入2017～2018年中国人体生物监测中心的10 574名成年人，以尿总砷（TAs）水平作为砷暴露的标志物，采用广义线性混合模型和限制三次样条模型研究TAs水平、血清谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）浓度与糖尿病患病率之间的关系。

 

该研究通过中介分析评估肝功能障碍是否介导了TAs与糖尿病之间的关联。总体而言，在完全调整模型下，与TAs最低四分位数的受试者相比，第二、第三和第四四分位数受试者糖尿病的优势比和相应的95%置信区间分别为1.08（0.88～1.33）、1.17（0.94～1.45）和1.52（1.22～1.90）。血清ALT与TAs和糖尿病呈正相关。中介分析显示，ALT介导了总体人群中TAs与糖尿病之间4.32%的关联，而在过去一年内没有饮酒的人群中，ALT介导了8.86%的关联。这项研究表明，缓解As的肝毒性对糖尿病和肝脏疾病都可能有积极影响。

 

点评

 

本研究从环境污染对人体健康影响的角度，阐述了自然界普遍存在的有毒类金属砷对疾病的影响。一般人群主要通过食用受污染的饮用水和某些食物，如大米和海鲜摄入砷，已有研究表明饮用水中高浓度的砷（≥50 μg/L）与糖尿病风险的增加存在相关性，但中低浓度的砷与糖尿病之间的关联，目前的研究报道结果不甚一致。矛盾的结果可能与研究人群的种族异质性、研究样本量、检测样本来源等有关。

 

本研究基于国家人体生物监测项目（CNHBM）项目，纳入来自中国31个省的总共152个区或县的10 574名成年人的数据，选取尿砷作为砷暴露指标，分析了中低浓度砷暴露对糖尿病的影响，并探讨了肝功能障碍对于砷与糖尿病关联的影响。研究对象样本量大，数据来源丰富，研究结果发表于具有极高影响力的Environmental Science & Technology期刊。

 

研究表明，我国人群的尿砷平均水平为20.79 μg/L，在年长者、大米和海鲜摄入量高的人群，尿砷的浓度显著增高。尿砷浓度与糖尿病、ALT和AST水平呈正相关；同时，ALT和AST的水平也与糖尿病呈现正相关性。通过中介分析发现，ALT水平介导了总体人群中砷与糖尿病之间的关联（4.32%），而这一关联在过去一年内没有饮酒的人群中更加明显（8.86%），这提示砷暴露与糖尿病之间的正相关，一部分（<10%）是由肝功能障碍所介导的。肝功能障碍介导砷与糖尿病之间关联的更深一步的机制，有待于进一步深入研究。

 

04

肥胖和有害饮酒是2型糖尿病疾病管理计划中晚期肝病的预测指标

Obesity and harmful alcohol consumption are predictors for advanced liver disease in the disease management program for type 2 diabetes

Michel M, Doll M, Albert N, et al. United European Gastroenterol J, 2024, 12(1): 11-21.

 

2型糖尿病（T2DM）是进展期肝病的主要危险因素。一项前瞻性队列研究对参与德国糖尿病疾病管理计划（DMP）的初级保健中心受试者的肝纤维化和肝硬化患病率及其相关危险因素进行了评估。结果表明，德国糖尿病DMP患者中纤维化和肝硬化的患病率较高，肥胖和有害饮酒是T2DM患者发生纤维化和肝硬化的危险因素；筛查晚期肝病和相关危险因素可以缓解这一高危人群的肝病负担。

 

两家初级保健中心共招募了175名诊断为T2DM的患者，研究使用振动控制瞬时弹性成像对脂肪性肝病进行非侵入性评估（SLD，肝脂肪变性：≥275 dB/m）、纤维化（≥8 kPa）和肝硬化（≥15 kPa），采用多变量逻辑回归分析以确定纤维化和肝硬化的临床危险因素，通过AUDIT问卷筛查饮酒情况，得分≥8分视为有害饮酒。

 

大多数参与者为男性（62%），中位年龄为66岁（四分位距：59～71）。体重指数的中位数为31.1 kg/m2，其中58.9%的受试者为肥胖。整个队列中以及肝硬化患者中有害饮酒的比例分为8.0%和20.0%。SLD、纤维化和肝硬化的患病率分别为77.1%、42.3%和12.0%。在多变量逻辑回归分析中，肥胖和有害饮酒与纤维化（OR 5.198，95% CI 2.269～11.908）和肝硬化（OR 5.615，95%CI：1.274～24.756）的高发生率相关。

 

点评

 

德国糖尿病疾病管理项目（DMP）是一个为2型糖尿病患者提供最佳实践的平台，虽然意识到T2DM患者的肝脏疾病负担很高，但DMP仍未推荐对T2DM人群进行常规的肝病风险筛查。这项来自德国的前瞻性的队列研究，目的是为促进DMP在T2DM人群中进行常规肝病尤其是肝硬化风险的筛查提供依据。

 

研究纳入了172名年龄超过18岁的接受2型糖尿病治疗的成年人，入组时存在已知肝硬化的人群将予以排除。从医疗记录中提取入组人群的酒精摄入量（通过AUDIT问卷筛查饮酒情况，得分≥8分视为有害饮酒）、代谢指标以及HBV和HCV标志物结果。使用Fibroscan（M or XL探头）对脂肪性肝病（SLD≥275 dB/m）、显著肝纤维化（≥8 kPa）和肝硬化（≥15 kPa）进行界定。

 

结果表明，77.1%的受试者存在SLD，69.9%的受试者认为存在代谢相关的脂肪性肝病（MASLD），6.9%的受试者被认为患有酒精性肝病。入组人群中，显著性肝纤维化的比例为42.3%，12%存在肝硬化。在多变量逻辑回归分析中，肥胖和有害饮酒与显著性肝纤维化和肝硬化密切相关。结果还显示，68.9%的脂肪性肝病患者存在肥胖；发生纤维化和肝硬化人群中，肥胖患者的占比更高，分别为81.1%和85.7%。

 

研究说明，在德国T2DM患者的初级保健实践中，进行肝病风险筛查是可行的。同时，有害饮酒在肝脏疾病中的作用不可低估。因此，建议除了调节T2DM患者的代谢风险外，还应关注饮酒问题。

 

此项研究的不足在于大多数入组的研究对象大于50岁，因此对较年轻的T2DM人群的适用性有限；同时纳入人群的样本量及地区来源有限，总体的普遍性有待进一步证明。

 

点评专家

 

 

刘俊平教授

 

河南省人民医院

 

河南省感染病学分会秘书，河南省医院协会抗菌药物合理应用管理分会常委兼秘书，河南省微生物学会临床微生物专业委员会常务委员，河南省医学会中西医结合肝病学分会常务委员，河南省医学会结核病分会青年委员，河南省医学会肝病学分会青年委员，《中华传染病杂志》通讯编委。

 

05

2006～2030年中国2型糖尿病共病对慢性乙型肝炎病毒感染及其并发症负担影响：一项建模研究

Assessing the impact of comorbid type 2 diabetes mellitus on the disease burden of chronic hepatitis B virus infection and its complications in China from 2006 to 2030: a modeling study

Xie J, Wang X, Wang X, et al. Glob Health Res Policy, 2024, 9(1): 5.

 

中国是乙型肝炎病毒（HBV）感染和2型糖尿病（T2DM）的高负担国家，T2DM可加速HBV感染者肝脏疾病的进展。本研究采用基于个体的马尔可夫模型评估2006～2030年中国HBV感染及其并发症的疾病负担，结果表明，在中国，T2DM合并症给HBV感染者带来了巨大的疾病负担。卫生保健提供者和卫生政策制定者应制定和实施针对性策略，以有效管理和控制HBV感染者2型糖尿病进展。

 

研究的基线人口是来自2006年全国血清学流行病学调查的9300万HBV感染者。研究开发了两种模型，一种纳入了T2DM对HBV感染疾病进展的影响，而另一种没有考虑T2DM的影响。通过比较这两种模型之间的结果，评估了HBV感染者中可归因于合并性T2DM的额外疾病负担。

 

中国HBV感染人群中严重HBV并发症（包括肝硬化、肝细胞癌和肝脏相关死亡）的发生率呈上升趋势。合并T2DM增加了严重HBV并发症的年发生率和累积病例数。从2006年到2022年，T2DM合并症分别造成了79.1万例（11.41%）、24.4万例（9.27%）、37.7万例（8.78%）和79.6万例（12.19%）的代偿性肝硬化、失代偿性肝硬化、HCC和肝脏相关死亡。从2023年到2030年，预计合并T2DM将导致严重HBV并发症增加8.69%，肝脏相关死亡增加8.95%。在基线年龄为60岁及以上的人群中，从2006年到2022年，合并症T2DM导致严重HBV并发症增加21.68%，肝脏相关死亡增加28.70%，预测显示未来7年严重HBV并发症增加20.76%，肝脏相关死亡增加18.31%。

 

点评

 

HBV与T2DM共存是当前临床上比较常见的疾病状态。肝脏是人体糖代谢转化核心器官，在肝硬化失代偿、肝功能衰竭阶段糖代谢会发生转化障碍，临床以空腹低血糖、餐后高血糖为主要表现。T2DM时，机体脂肪、蛋白质代谢紊乱、糖尿病并发症、糖尿病治疗用药等均会影响肝脏。但是合并T2DM是否会引起HBV感染肝脏疾病进展加速目前尚无定论。

 

本研究通过建立马尔可夫模型，预测T2DM对慢性乙型肝炎长期预后的影响，显示合并T2DM增加了HBV相关的终末期肝脏疾病的发生率，肝脏相关死亡风险亦升高。本研究对卫生健康决策者制定医保政策、疾病预防政策提供了部分数据支撑。但是马尔可夫模型原理是基于马尔可夫性质，即一个随机过程在给定当前状态及所有过去状态的情况下，其未来状态的条件概率分布。该模型对未来行为不列为影响因素，而HBV感染的疾病是一个复杂过程，受到教育水平、种族群体、健康行为、经济发展水平等影响，故而其预测结果具有一定偏差。

 

06

胰高血糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病患者肝脏相关死亡率和心血管死亡率的影响

Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on liver-related and cardiovascular mortality in patients with type 2 Diabetes

Yen FS, Hou MC, Wei JC, et al. BMC Med, 2024, 22(1): 8.

 

2型糖尿病（T2DM）患者往往患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），且预后较差。一项全国性队列研究比较了未合并病毒性肝炎的T2DM患者使用与不使用胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1 RA）的心血管疾病、肝硬化、肝脏相关死亡率和心血管死亡率的风险。结果表明，使用GLP-1 RA与中国台湾人群中T2DM患者的全因死亡率、心血管事件和心血管死亡风险显著降低相关。

 

研究者对中国台湾健康保险研究数据库2008年1月1日至2018年12月31日期间的数据进行倾向评分匹配，筛选出31 183对GLP-1 RA使用者与非使用者。研究使用多因素Cox比例风险模型来评估研究组与对照组结果。GLP-1 RA使用者和非使用者的中位随访时间（Q1，Q3）分别为2.19（1.35，3.52）和2.14（1.19，3.68）年。GLP-1 RA使用者和非使用者的全因死亡发生率分别为每1000人年5.67和13.06。多因素调整分析显示，使用GLP-1 RA显著降低全因死亡率（aHR 0.48，95%CI：0.43～0.53）、心血管事件（aHR 0.92，95%CI：0.86～0.99）、心血管死亡（0.57，95%CI：0.45～0.72）和肝脏相关死亡（aHR 0.32，95%CI：0.13～0.75）。然而，与未使用GLP-1 RA相比，肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险没有显著差异。

 

点评

 

GLP-1受体激动剂是一类治疗2型糖尿病的药物，虽然因其减重效果风靡全球而被大众熟知，但是奠定其在糖尿病治疗中治疗地位仍然是因为在降血糖和心血管保护方面具有明确作用。非酒精性脂肪性肝病患者多伴有一个或多个心脏代谢风险因素，导致NAFLD死亡的首要原因是心血管疾病。GLP-1受体激动剂在非酒精性肝病领域也有不少研究，显示其对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）炎症的缓解有部分作用，GLP-1RAs可以改善肝功能和胰岛素敏感性，减少肝脂肪和肝脏炎症，并增加NASH的解决方案；但关于减轻肝衰竭和肝硬化的预防尚不清楚。

 

本研究发现了GLP-1受体激动剂可以降低T2DM的肝病死亡率，但是对患者肝硬化、肝衰竭、肝细胞癌的风险没有影响。这样研究结果具有一定困惑性，一方面可能是因为国家健康保险数据库缺乏关于吸烟习惯、饮食、体育活动和家族史的详细信息；另一方面，该数据库缺乏糖化血红蛋白、葡萄糖、脂质指标（TC、TG、LDL-c、HDL-c）、肝功能（ALT、AST）、肾功能（CCr、Bun）、心功能（TnT）、影像学和组织病理学结果的详细信息。这种局限性使其无法评估糖尿病状态，并准确诊断和分期NAFLD、NASH、肝衰竭和肝硬化。这可能会影响到研究结果。GLP-1是否为糖尿病合并NAFLD患者的优先治疗方案，尚需未来开展更多的前瞻性研究来确认。

 

*主编：李婕、祁小龙

 

*执行编辑：杨玥 芮法娟 吉晓蓉

 

 

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