编者按

 

近日，中国人民解放军总医院卢实春教授团队在肝胆领域专业学术期刊《中华肝胆外科杂志》发表了题为《免疫联合靶向序贯外科根治性手术方案治疗初始不可切除肝细胞癌的远期疗效》的文章，通过较大的样本量、较长的随访时间为免疫联合靶向在不可切除肝细胞癌（HCC）患者转化治疗中的价值提供了进一步的证据支持，并首次报道了5年生存率等远期生存获益情况。

 

 

研究简介

 

研究方法

 

主要纳入标准：1.根据美国肝病研究协会临床诊断标准确诊为肝细胞癌或病理学证实为肝细胞癌；2.评估为不可手术切除，包括伴有肝外转移、伴有大血管侵犯、多发肿瘤（≥4个）且未局限于同一肝叶、剩余功能性肝体积不足及肝内重要血管或胆管结构无法保留或重建；3.以免疫联合靶向药物为一线治疗方案行转化治疗，治疗后满足根治性手术指征；4.术后接受系统抗肿瘤辅助治疗；5.规律复查且具有良好的随访依从性。

 

治疗方案：以PD-1抗体联合抗血管生成靶向药物（AATD）作为转化治疗方案，使用的PD-1抗体包括信迪利单抗74例、帕博利珠单抗8例、特瑞普利单抗8例、替雷利珠单抗5例、卡瑞利珠单抗4例以及纳武利尤单抗1例；使用的AATD包括仑伐替尼98例、阿帕替尼2例。每8-10周进行肿瘤评估，满足根治性手术指征的患者予以手术切除。术后辅助治疗方案根据术后病理结果决定，病理结果为完全缓解（pCR）时，原PD-1单药辅助6个月，否则使用初始联合治疗方案持续12个月。

 

研究终点：主要研究终点总生存期（OS），次要研究终点无复发生存期（RFS）。

 

研究结果

 

2018年12月至2023年8月期间共计入组符合条件的患者100例，其中有90例伴病毒性肝炎病史（84例乙型病毒性肝炎，6例丙型病毒性肝炎）。CNLC Ib、IIa、IIb期患者14例，IIIa期46例，IIIb期40例，治疗前门静脉癌栓Vp3、Vp4分别有33例和21例。

 

图1. 患者特征（引自中华肝胆外科杂志原文）

 

患者接受了3-28个周期靶免联合转化治疗，中位治疗5个周期，其中有30例患者在至少完成首次评估后加入了局部治疗（介入或放射治疗）。根据mRECIST标准，完全缓解（CR）14例（14%）、部分缓解（PR）63例（63%）、疾病稳定（SD）18例（18%），疾病进展（PD）5例（5%）。因此，客观缓解率（ORR）达77%，疾病控制率（DCR）达95%。

 

所有患者术前均无未经控制的≥3级药物不良事件，且均实现R0切除，术后均未见Clavien-Dindo IIIb级及以上并发症。术后病理显示pCR 24例（24%），病理残留肿瘤比例≤10%的患者达到61例（61%）。

 

图2.总生存与无复发生存曲线（引自中华肝胆外科杂志原文）

 

中位随访31.4个月后，中位生存期未达到，1、3、5年生存率分别为98.0%、83.1%、74.5%；中位无复发生存期32.4个月，1、2、3年无复发生存率分别为67.5%、54.8%、49.6%。此外，进入术后辅助阶段后，78例目前已停药，其中41例（52.6%，41/78）未见复发或死亡。

 

研究者说

 

手术切除是肝癌患者获得根治及长期生存的有效治疗策略。然而，流行病学数据显示，大多数患者诊断时已处于中晚期，无法接受根治性切除。虽然系统治疗和非手术局部治疗的进步为肝癌患者的生存改善提供了更多希望，但总体而言，当前不可切除肝癌的根治和长期生存仍面临较大挑战。

 

转化治疗指的是使用局部治疗和/或系统治疗，使中晚期初始不可切除的肝癌转为可切除肝癌，其目标在于使患者获得根治性切除机会，从而实现更好的总生存获益。近年来，靶向药物和免疫药物蓬勃发展，尤其是靶免联合显示出了高于以往的ORR和生存结局，给肝癌转化治疗带来了更多可能性。目前，有关靶免联合转化治疗的探索多见于小样本回顾性临床研究，纳入的患者以BCLC C期为主，ORR在23.3%-53%之间，而转化成功率的跨度也比较大，在10%-51%之间。多数研究尚缺乏基于长期随访的远期生存数据。

 

自2019年开始，我们团队持续建立并积累了较大样本的前瞻性转化研究队列，阶段性研究成果已在ESMO Asia 、ASCO、ESMO等国际大会以及《肿瘤免疫治疗杂志》（JITC）、《中华肝胆外科杂志》等国内外期刊予以报道。此次，我们将转化后接受根治性手术治疗的初始不可切除肝癌患者样本量进一步扩大到100例，并首次报道了包括5年生存率、3年无复发生存率等在内的远期生存结果。与相应历史数据的非头对头对比提示，靶免联合序贯外科根治性手术方案为初始不可切除肝癌患者带来了更乐观的生存结局。联合方案良好的缩瘤退栓效果、免疫治疗的长生存获益、外科根治性手术在去除异质性肿瘤等多维度发挥的作用以及遵循多学科理念的标准化全流程慢病管理模式，或共同助力了观察到的远期生存改善。虽然取得了可观的进展，但转化治疗领域仍有包括 “转化后辅助治疗的方案与价值”、“转化后切除的指征与时机”等诸多问题有待高级别证据回答。基于当前已建立的队列，期待后续进一步的探索能为这些问题的明确提供更多数据参考。

 

 

专家简介

 

卢实春教授

 

主任医师，教授，博士，博士生导师

 

国务院特殊津贴专家

 

现任中国人民解放军总医院肝胆胰外科医学部学术主任

 

中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会主任委员

 

中华医学会器官移植分会第九届委员

 

北京医学会器官移植分会副主任委员

 

全军器官移植专业委员会常务委员

 

中华肝胆外科杂志副总编

 

中华外科杂志、中华器官移植杂志、中华肝脏病杂志编委

 

 

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