编者按

 

中国目前拥有超过7500万慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，但令人担忧的是，仅有24%的患者被诊断出来，而仅有15%的患者接受了治疗^[1]。这与世界卫生组织（WHO）提出的到2030年消除乙型肝炎危害的目标相去甚远。HBV感染筛查是减少乙型肝炎危害的关键措施之一。因此，扩大筛查范围，提高诊断率和治疗率，成为加速消除乙型肝炎的必由之路。北京大学基础医学院庄辉院士近期在学术交流中，以“扩大筛查、提高诊断率和治疗率，加速消除乙型肝炎”为题，进行了精彩的学术报告，系统介绍了筛查助力消除乙型肝炎的原因，以及我国消除乙型肝炎进展最新数据，并通过解析美国HBV筛查策略、成人筛查HBV的成本效益，深入剖析了我国HBV筛查的现状与挑战。《国际肝病》特将报告内容整理如下，以飨读者。

 

1

筛查是消除乙型肝炎的关键措施之一

 

HBV感染可导致慢性HBV感染、肝硬化和肝细胞癌（HCC）；但20%的HCC患者是由慢性HBV感染（无肝硬化）直接发展而来^[2]。HCC发病机制贯穿整个慢性HBV感染期；其直接机制为HBV DNA整合，间接机制包括宿主免疫力和炎症坏死/纤维化^[2]（图1）。

 

图1. HCC发病机制贯穿整个慢性HBV感染期（引自讲者幻灯）

 

筛查可提高诊断率和治疗率、降低死亡率^[3-5]。通过筛查乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）和乙型肝炎表面抗体（抗-HBs），对HBsAg阳性者作进一步诊断和治疗，并同时进行HCC监测，做到早发现、早根治；对上述3项标志物均阴性者接种乙型肝炎疫苗；对单项抗-HBc阳性者评价其再活动风险，确定在免疫抑制剂等治疗前是否需要预防性抗病毒治疗。因此，筛查可提高乙型肝炎的诊断率、治疗率，降低死亡率和发病率（图2）。

 

图2. HBV感染筛查流程（引自讲者幻灯）

 

根据2023年12月15日Polaris发布的我国消除乙型肝炎进展数据，我国慢性HBV感染人数达7974.2万，诊断率仅为24%，年治疗率仅为15%，乙型肝炎相关年死亡超过45万例，首针乙型肝炎及时接种率95%，3针乙型肝炎疫苗覆盖率99%，乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）覆盖率100%；然而高病毒载量孕妇治疗率仅为26%，需要进一步提高，以减少母婴传播^[1]。

 

2020年北京CDC对本市16个区进行HBV感染随机抽样调查，共调查74 998人，25岁以上人群HBsAg流行率为 2.5%，对其中1929例HBsAg阳性者调查，既往确诊为乙型肝炎者654例，诊断率为33.9%；接受治疗者23例，占2.9%^[6]。

 

有研究显示，中国HCC诊断时按巴塞罗那分期为中晚期的患者占67%，远远高于日、韩和中国台湾地区^[7]（图3）。由于初诊时大多数患者已处于中晚期，我国大陆地区HCC的 5年存活率仅为14.1%，远低于日、韩、中国台湾地区和澳大利亚，高于印度^[8-12]（图4）。这也再次强调诊断慢性HBV感染后，应同时进行HCC监测，做到早发现，早根治，提高HCC的 5年存活率。

 

图3. 北美、欧洲、中国、中国台湾、韩国、日本HCC诊断时分期（引自讲者幻灯）

 

图4. 不同国家及地区HCC 的5年存活率（引自讲者幻灯）

 

2

筛查结果的解释及处理意见

 

2008年，美国尚未提出筛查的概念，在一篇关于慢性HBV感染者管理的报告^[13]中，提出对HBsAg流行率≥2%地区人群、有暴露危险行为人群、接受免疫治疗或细胞毒素等治疗人群，以及患不明原因肝病患者进行HBV感染检测。2018年提出对以下2部分人进行筛查：所有孕妇进行HBsAg筛查；有高危因素的成年人，包括12类高危人群^[14]。

 

2023年，美国疾病预防控制中心（CDC）首次出台专门针对HBV感染筛查和检测的推荐意见^[4]。此次推荐意见保留了2018年提出的对孕妇和高危人群筛查的建议，另新增3条，即：① ≥18岁成人需要普遍筛查HBV感染；② 对任何有检测意愿的人进行筛查；③ 筛查3项HBV标志物（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc）。HBV感染筛查结果及单项抗-HBc阳性结果解释及处理意见见表1和表2。

 

表1. HBV感染筛查结果解释和处理意见

（引自讲者幻灯）

 

表2. 单项抗-HBc阳性结果解释及处理意见

（引自讲者幻灯）

 

3

成人筛查乙型肝炎符合成本效益

 

从卫生经济学角度，美国一项针对现行筛查策略和普遍筛查策略进行的成本效益分析中，跟据未被诊断的慢性HBV感染流行率和HBV检测费用来分析筛查的成本效益。结果显示，估计未被诊断的慢性HBV感染流行率为0.24%，抗病毒治疗费用为每年894美元，对18～69岁人群普遍筛查符合成本效益（图5）^[15]。所以，对流行率＞0.24%的地区进行筛查是符合成本效益的。我国2020年乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国HBV流行率为5.86%，远远高于0.24%，所以我国进行普遍筛查HBV感染也符合成本效益。此外，美国报告称，在成年人中，每筛查10万人，可使代偿期肝硬化发生率减少30%、失代偿期肝硬化减少43%、HCC减少23%、肝移植减少24%和HBV相关死亡减少27%（表3）^[15]。

 

图5. 基于未被诊断的慢性HBV感染流行率和HBV检测费用分析筛查的成本效益（引自讲者幻灯）

注：增量成本效果比值（ICER）为50000美元/质量调整生命年被认为是符合成本效益

 

表3. 美国现行筛查和一次性普遍筛查HBsAg的临床预后和成本效益

（引自讲者幻灯）

 

此外，筛查后的临床管理也至关重要，筛查后临床管理的比例越高，成本效益越好^[16]。最新数据显示，与现行HBV筛查策略比较，普遍筛查联合筛查后50%临床管理，至2030年，新发HCC将减少7.3%，慢性乙型肝炎死亡将减少8.5%，累计HBV相关死亡将减少5%（表4）^[17]。

 

表4. 至2030年普遍筛查+50%临床管理的临床预后和成本效益

（引自讲者幻灯）

 

4

我国HBV感染筛查的现状与挑战

 

早在2017年，国务院11个部委联合发布的《中国病毒性肝炎防治规划（2017~2020年）》中，就对HBV感染检测提出5点要求，包括完善检测策略、医院检测、纳入健康体检范畴、对检查发现的阳性者要提供必要的诊断和抗病毒治疗等。然而，文件大部分要求至今仍未能完全落实，最关键的是：筛查后缺乏必要的诊断和治疗。

 

据统计^[18]，2016～2017年间，我国参与HBV感染筛查的人群已达7.6亿人次，其中产前检查孕妇人群1847万人，接受外科手术患者5080万例，住院患者2.4亿例次，血透析患者59.6万例，冠心病介入治疗患者56.7万例，接受健康体检人群4.19亿人次，献血员筛查为2459万人。但筛查之后的诊断和治疗疗没有跟上。

 

我国最新版《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（下称“指南”）对HBV感染筛查也给出了明确建议^[19]：对一般人群均应该进行HBsAg筛查，特别是HIV感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV感染者的性伴侣和家庭接触者、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物、抗丙型肝炎病毒（HCV）药物治疗者等，以及孕妇和育龄期、备孕期女性等。但① 未提及对于愿意检测者进行筛查；② 仅提出筛查HBsAg，③ 未提筛查3项HBV感染指标（HBsAg、抗-HBs和抗-HBc），④没有明确提出对筛查后人群进行及时的诊断和治疗。

 

小结

 

HBV感染筛查的普及有助于进一步提高乙型肝炎的诊断率和治疗率，是消除乙型肝炎的关键措施之一。同时，扩大HBV感染筛查符合成本效益，因此，我国需要尽快制定普遍筛查HBV感染的策略和具体建议。

 

参考文献：

 

1. Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, cascade of care, and prophylaxis coverage of hepatitis B in 2022: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2023, 8(10):879-907.

 

2. Lim YS, Kim WR, Dieterich D, et al. Evidence for benefits of early treatment initiation for chronic hepatitis B. Viruses, 2023, 15(4):997.

 

3. So S, Terrault N, Conners EE. Universal adult hepatitis B screening and vaccination as the path to elimination. JAMA, 2023, 329(19):1639-1640.

 

4. Conners EE, Panagiotakopoulos L, Hofmeister MG, et al.Screening and testing for hepatitis B virus infection: CDC recommendations - United States, 2023. MMWR Recomm Rep, 2023, 72(1):1-25.

 

5. Su TH, Kao JH. Improving clinical outcomes of chronic hepatitis B virus infection. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2015, 9(2):141-154.

 

6. 北京CDC吴疆研究员提供 (2023.10).

 

7. Park JW, Chen M, Colombo M, et al. Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int, 2015, 35(9):2155-2166.

 

8. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37?513?025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet, 2018, 391(10125):1023-1075.

 

9. Chiu CC, Wang JJ, Chen YS, et al. Trends and predictors of outcomes after surgery for hepatocellular carcinoma: A nationwide population-based study in Taiwan. Eur J Surg Oncol, 2015, 41(9):1170-1178.

 

10. Wallace MC, Preen DB, Short MW, et al. Hepatocellular carcinoma in Australia 1982-2014: Increasing incidence and improving survival. Liver Int, 2019, 39(3):522-530.

 

11. Kudo M. Surveillance, diagnosis, treatment, and outcome of liver cancer in Japan. Liver Cancer, 2015,  4(1):39-50.

 

12. Yoo SH, Kim SS, Kim SG, et al. Current status of ultrasonography in national cancer surveillance program for hepatocellular carcinoma in South Korea: A large-scale multicenter study. J Liver Cancer, 2023, 23(1):189-201.

 

13. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, et al. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep, 2008, 57(RR-8):1-20.

 

14. Schillie S, Vellozzi C, Reingold A, et al. Prevention of hepatitis B virus infection in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recomm Rep, 2018, 67(1):1-31.

 

15. Toy M, Hutton D, Harris AM, et al. . Cost-effectiveness of 1-time universal sscreening for chronic hepatitis B infection in adults in the United States. Clin Infect Dis, 2022, 74(2):210-217.

 

16. Tran L, Cowie BC. Universal testing for hepatitis B must be accompanied by better linkage with care. Med J Aust, 2023, 218(4):165-166.

 

17. Xiao Y, Hellard ME, Thompson AJ, et al. The cost-effectiveness of universal hepatitis B screening for reaching WHO diagnosis targets in Australia by 2030. Med J Aust, 2023, 218(4):168-173.

 

18. National viral hepatitis prevention and control plan（2017–2020). Beijing: Department of Disease Prevention and Control, National Health Commission of the People's Republic of China; 2017. Chinese. Available from: http://www.nhfpc.gov.cn/ewebeditor/uploadfile/2017/11/20171113134002475.pdf

 

19. 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.

 

慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）.中华肝脏病杂志，2022, 29(12):1309-1331.

 

（来源：《国际肝病》编辑部）

 

 

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