编者按

 

乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是中国肝癌人群的主要致病因素。虽然肝癌中HBV整合事件早有报道，但其整合特征、整合机制以及HBV整合引起的基因组变异如何影响肝癌发生仍不十分清楚。特别是只有一小部分HBV整合发生于若干热点基因，而其他HBV整合的致癌机制亟待探索。近期，NATURE报道了一项针对中国肝癌人群的大规模、高深度全基因组测序研究，聚焦解析基因组亚克隆结构和聚集式变异事件。而与之形成呼应的是，2024年2月24日，中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科赵宏/蔡建强教授团队、天津医科大学肿瘤医院鲍莉教授团队、中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室焦宇辰团队于Gut杂志（IF：24.5）在线发表了题为HBV integrations reshaping genomic structures promote hepatocellular carcinoma的论文，全面揭示了中国肝癌人群HBV整合特征、整合机制以及HBV非典型整合导致chr8q24扩增促进HCC发生的机制。

 

研究者首先基于全基因组二代测序和单分子长读长三代测序数据，全面重建了HBV整合的基因组图谱，发现不同于发生在几个热点基因（TERT、CCNE1和MLL4）上的HBV整合，大部分分散在整个基因组中的其他HBV整合通过引发基因组重排和拷贝数变异，而发挥致癌作用。通过分析每个HBV整合事件的基因组结构，归类出5种HBV整合亚型，即1种经典整合和4种非典型整合；5种整合亚型在染色体上具有不同的分布偏好，且分别导致染色体发生不同类型的畸变。通过分析不同年龄肝癌患者的基因组结构，发现青年肝癌（<35岁）样本中几乎不存在肝癌常见的激活驱动突变(TERT，CTNNB1)，但却显著富集HBV非典型整合，说明青年肝癌和非青年肝癌具有不同的致癌机制。进一步的分析发现HBV整合由双链断裂修复（DSB）机制介导，并且同一个整合事件可能存在2种不同的DSB修复机制参与。最后，研究者利用CRISPR激活筛选技术，通过体内外实验模拟了HBV非典型整合引起的chr8q24超早期扩增在HCC发生中的作用，发现chr8q24扩增中除MYC之外，TMEM65和TONSL也可诱导小鼠成瘤。其中TMEM65主要通过激活糖酵解和血管生成通路发挥致癌作用。

 

 

总之，该研究证实HBV整合广泛重塑基因组结构并促进肝癌形成，而这可能在患者生命的早期就已经发生。研究所揭示的HBV整合所导致的基因组不稳定性机制，可以为致病性病毒感染与相关肿瘤发生之间的关系提供更多的见解。此外，研究者在慢性HBV感染、chr8q扩增和肝癌发生之间建立的新功能联系可能有助于肝癌的预防和治疗。

 

中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授、天津医科大学肿瘤医院鲍莉教授、中国医学科学院肿瘤医院焦宇辰教授、中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授为论文通讯作者。中国医学科学院肿瘤医院钱朝阳, 中国医学科学院基础医学研究所梁俊波副研究员、博士后黄容、宋伟研究员，中国医学科学院肿瘤医院应建明教授为论文共同第一作者。

 

原文链接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330414

 

 

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