编者按

 

随着新年的到来，世界卫生组织（WHO）“2030消除病毒性肝炎公共危害”目标进入到6年倒计时。2024年2月，中国医科大学附属盛京医院窦晓光教授应邀在“肝脏疾病2023年度前沿进展研讨会”上，回顾病毒性肝炎领域在过去一年中的重要临床研究，主要包括疫苗预防、感染筛查、早期诊断、早期治疗和抗病毒治疗新药的临床研发，为新一年如何助力达成目标提供指引。

 

01

全人群乙型肝炎病毒（HBV）感染筛查，以实现早期诊断和及时治疗

 

HBV感染仍然是严重危害人类健康的公共健康问题。2019年，全球HBV相关肝硬化死亡病例高达331 000人，肝细胞癌（HCC）患者更是高达192 000例。其主要原因是感染者没有得到及时诊断和治疗^[1]。据Polaris 2023年12月15日报告数据：全球乙型肝炎诊断率仅14%，治疗率仅8%，诊断率和治疗率均非常低^[2]。

 

2023年，我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》于《中华肝脏病杂志》和Journal of Clinical and Translational Hepatology发布，得到了国内外特别是WHO的一致好评。指南重点强调一般人群HBV感染筛查、应用灵敏方法检测HBV DNA，并积极推荐扩大抗病毒治疗人群，以使更多的慢性HBV感染者符合抗病毒治疗指征。相信只有经过这些措施的实施，才能实现消除CHB的目标^[3]。

 

同样，美国密歇根大学Anna Lok教授也在顶刊《柳叶刀》（The Lancet）杂志上发表综述，强调应筛查HBsAg和HBV DNA，以明确诊断并指导治疗。除新生儿应全部接种乙型肝炎疫苗（乙肝疫苗）外，成人接种乙肝疫苗可显著降低成人乙型肝炎发病率，符合成本效益。她还强调，尽管目前临床应用的聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）和核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗可延缓或阻止疾病进展为肝硬化和HCC，但不能在短期内彻底清除病毒和HBsAg。因此，肝炎活动或疾病进展患者应积极抗病毒治疗^[4-5]。

 

（图引自讲者幻灯）

 

02

慢性乙型肝炎治疗新药及治疗策略

 

2023年，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会和美国肝病研究学会（AASLD）年会报告了众多慢性乙型肝炎（CHB）新药相关II期或III期临床试验进展，其结果提示：尽管在抑制病毒或降低HBsAg水平上显示不错的疗效，但均很难在短期内使CHB患者达到临床治愈^[6]。

 

目前乙型肝炎新药靶点包括病毒基因（cccDNA和整合DNA）、HBsAg和机体免疫细胞。其中，治疗性疫苗包括蛋白疫苗、核酸疫苗和T细胞表位多肽疫苗等。研究者通过生物技术增强其免疫源性，同时提高机体细胞免疫功能。研究显示其可以有效地刺激HBV携带者或CHB患者免疫系统，打破免疫耐受（激活免疫应答），达到抑制和清除病毒的目的。

 

小干扰 RNA（siRNA）类药物研究较多，如Xalnesiran（RG6346）。其是靶向HBV基因组S区GalNAc结合的双联siRNA，开展了全球首个CHB和健康对照临床研究。结果显示，治疗后HBsAg下降明显且持久，且不受HBeAg状态影响。因其安全性和有效性高，有可能成为CHB功能性治愈的骨干药物^[7-8]。VIR-2218（siRNA）靶向HBV全部主要转录基因，研究结果显示CHB患者接受治疗后 HBsAg下降明显 ^[9]。

 

然而，单一靶点药物均不能在短期内实现临床治愈，更难以获得彻底治愈（彻底清除cccDNA和整合DNA）。因此，治愈CHB合理的策略是不同靶点的药物联合治疗，例如 NAs或Peg-IFN-α联合siRNA及Toll样受体激动剂等免疫制剂^[10]。

 

总之，目前控制HBV感染仍需依靠全面接种乙肝疫苗、扩大筛查、早期诊断与治疗的策略。期待乙型肝炎治愈新药尽早应用于临床，助力实现WHO 2030消除HBV感染公共卫生危害的目标^[11]。

 

（图引自讲者幻灯）

 

03

消除丙型肝炎策略及其疫苗的研发与应用

 

直接抗病毒药物（DDAs）上市后，95%以上的接受治疗的患者可以在短期内获得治愈，丙型肝炎病毒（HCV）感染相关死亡人数明显下降，给消除丙型肝炎危害提供了很多机遇。但全球仍有80%的HCV感染者没有被诊断，仅靠抗病毒治疗不能彻底根除全球范围内的HCV感染，消除HCV感染仍面临很多挑战。筛查、转诊及治疗，特别关注高风险人群反复感染，至关重要^[12]。欧美国家均已提出了消除丙型肝炎计划，以彻底消除HCV感染^[13-14]。

 

此外，想彻底消除HCV感染，也亟需丙型肝炎疫苗来减少疾病负担和预防HCV感染。目前，HCV相关疫苗包括mRNA疫苗、重组病毒载体疫苗、多肽疫苗、全病毒疫苗、DNA 疫苗、理性设计（创新分子）疫苗、T 细胞依赖的重组多肽疫苗等。最近研究提示可诱导中和抗体的HCV非结构蛋白的病毒载体T-细胞疫苗，可能会是未来的候选疫苗。诱导中和抗体的疫苗必须包括E1和E2蛋白的抗体^[15-16]。在研究疫苗的同时，应强调丙型肝炎疫苗临床研究设计规范及其相应考核终点，以及确定接种人群、监测项目及安全性评价^[17-18]。

 

尽管目前已经有很多丙型肝炎疫苗进行了临床研究，但尚无有效的保护性疫苗，主要原因是基因多态性、没有相关免疫组分的小动物模型、缺乏丙型肝炎疫苗接种后检测、没有体外病毒培养的组织细胞，以及没有完全阐明针对HCV感染的免疫应答机制等^[19]。

 

（图引自讲者幻灯）

 

04

甲型和戊型肝炎相关研究

 

甲型肝炎和戊型肝炎多为急性自限性肝炎，然而在脆弱人群，包括孕妇、免疫功能低下人群或有基础肝病人群可发生重症、慢性肝炎。甲型肝炎病毒（HAV）感染偶尔可以引起重症肝炎、持续性胆汁淤积或复发性肝炎，并可诱发自身免疫性肝炎。戊型肝炎病毒（HEV）感染少见的临床表现包括肝外疾病、急性肝衰竭和持续病毒血症的慢性HEV感染。

 

尽管目前尚无特效抗HAV的药物，一些小分子药物，如JAK2抑制剂AZD 1480、氯化锌和血红素加氧酶等，体外证实其可以抑制病毒复制^[20]。对于HEV感染可以应用利巴韦林和Peg-IFN-α^[21]。特殊人群慢性HEV感染在增加，是否可以用抗HCV的小分子药物治疗HEV感染，特别是慢性戊型肝炎是目前探索的问题。有研究发现，索磷布韦联合利巴韦林可以抑制慢性戊型肝炎患者病毒复制，但疗效不够理想^[22]。

 

此外，我们还要关注HAV/HEV双重和同时感染的问题。由于HAV和HEV均为单股RNA病毒，且有相同的传播途径，应关注两者同时感染的预后问题。尽管患者的临床表现与单独感染相似，但同时感染的患者可以发生重症肝炎，病死率明显高于单独感染患者^[23]。

 

（图引自讲者幻灯）

 

05

肝炎病毒多方位快速检测新技术

 

甲-戊型病毒性肝炎在基因水平上的精准诊断是目前临床关注的热点，建立在成簇规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）之上的基因编辑系统测序方法，可以多方位检测各型肝炎病毒的DNA和RNA，检测灵敏度和特异度均高。CRISPR-Cas有可能作为病毒性肝炎潜在的诊断方法^[24]。

 

（图引自讲者幻灯）

 

*以上内容综合整理自《中华肝脏病杂志》

 

参考文献：

 

[1] Hsu YC, Huang DQ, Nguyen MH. Global burden of hepatitis B virus: current status, missed opportunities and a call for action[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2023, 20(8):524-537. DOI: 10.1038/s41575-023-00760-9.

 

[2] CDA Foundation. HBV infection[EB/OL]. (2023-12-15). https://cdafound.org/dashboard/polaris/dashboard.html.

 

[3] You H, Wang F, Li T, et al. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B (version 2022)[J]. J Clin Transl Hepatol, 2023, 11(6):1425-1442. DOI: 10.14218/JCTH.2023.00320.

 

[4] Jeng WJ, Papatheodoridis GV, Lok ASF. Hepatitis B[J]. Lancet, 2023, 401(10381):1039-1052. DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01468-4.

 

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[9] Gane E, Lim YS, Kim JB, et al. Evaluation of RNAi therapeutics VIR-2218 and ALN-HBV for chronic hepatitis B: results from randomized clinical trials[J]. J Hepatol, 2023, 79(4):924-932. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.023.

 

[10] Zoulim F, Testoni B. Eliminating cccDNA to cure hepatitis B virus infection[J]. J Hepatol, 2023, 78(4):677-680. DOI: 10.1016/j.jhep.2023.01.017.

 

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