陆冰云  汪安江

 

南方医科大学深圳医院消化科

 

编者按

 

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是最重要的药物不良反应之一，近年来随着免疫抑制剂、生物制剂的使用，各种特殊表型DILI的发生率逐年升高，药物诱导的自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune-like hepatitis，DI-ALH）与特发性自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）具有类似的临床、生化、免疫和组织学特征，鉴别DI-ALH和AIH是临床医生面临的重要挑战之一。因此，本刊特邀请南方医科大学深圳医院汪安江教授分享了1例不典型DILI患者的诊疗经过。该病例有助于临床医生理解DILI、AIH及DI-ALH的鉴别，为DI-ALH患者的诊断、治疗和长程管理提供参考。

 

病例资料

 

病史回顾

 

患者女，39岁，因“反复转氨酶升高5年余，加重2天”入院。患者2018年3月因癫痫服用拉莫三嗪后发现肝功能异常，血清丙氨酸转氨酶（ALT） 354U/L，天冬氨酸转氨酶（AST） 134.6U/L，血清碱性磷酸酶（ALP） 130.2U/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT） 143.3U/L；在外院诊断“药物性肝炎”可能，停用拉莫三嗪，并予常规护肝药物治疗后降至正常。2018.08.02再次因转氨酶升高入院，行肝穿刺活检：肝小叶内中至多量点灶性及小片状坏死，见多量花结及花环样变性肝细胞及淋巴细胞穿越现象；Kupffer细胞明显增生肥大，可见广泛P-P、P-V桥状坏死及亚小叶融合性坏死，免疫组化：CK19(弱阳），IgG4(-)。病理诊断：慢性肝炎，中度（G3+S3）。考虑AIH。

 

2018.08.07开始美卓乐24 mg，硫唑嘌呤 50 mg治疗，美卓乐逐渐减量，转氨酶持续下降，并恢复到正常。其后美卓乐长期服用4 mg/d维持。2018年11月因癫痫控制不佳开始再次服用拉莫三嗪，1月后患者转氨酶再次升高，停用拉莫三嗪和硫唑嘌呤，继续美卓乐4 mg/d维持，加用护肝药物，并换用迷走神经电刺激装置联合卡马西平控制癫痫发作，转氨酶仍有波动。

 

2019.06再次出现转氨酶明显升高，予美卓乐4mg联合优思弗1000 mg/d治疗，转氨酶降至正常。2019.09.20停用美卓乐，2019.10.29优思弗减量为500 mg/d维持治疗。2021.1.20 转氨酶再次升高，停用卡马西平，优思弗加量为750 mg/d服用至2021.8.20后转氨酶降至正常。

 

2022.9.29因癫痫控制不佳改用左乙拉西坦后转氨酶再次升高，优思弗加量至1000 mg/d治疗。

 

2023.03.08再次复查发现转氨酶明显升高，ALT 500U/L，AST 291U/L，为进一步治疗收入我院。

 

外院多次复查病毒性肝炎标记物、自身免疫性肝病各种抗体、血清铜蓝蛋白、铁蛋白、血清免疫球蛋白、肝胆彩超和CT均无明显异常。

 

患者有癫痫病史，既往长期口服拉莫三嗪10年余。2018年因肝功能异常停用拉莫三嗪。2019年因癫痫控制不佳植入电刺激装置，并间断服用卡马西平。2022.09因癫痫控制不佳开始改用左乙拉西坦抗癫痫治疗。

 

相关检查

 

患者体格检查未见异常。入院后查免疫球蛋白M 2.53 g/L，嗜肝病毒及非嗜肝病毒均为阴性，铜代谢指标正常，抗核抗体（antinuclear antibodies， ANA），抗平滑肌抗体（anti-smooth muscle antibodies，ASMA）和抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）均为阴性、IgA、IgG、IgM和IgG4水平均正常。腹部超声和腹部CT未见明显异常。2023年3月再次行肝穿刺活检：肝细胞弥漫肿胀气球样变及点状坏死，可见散在嗜酸性粒细胞，肝细胞核轻度增大，可见核内包涵体样结构。汇管区见较多量淋巴细胞及少量浆细胞浸润，可见界面性炎，纤维组织轻度增生；未见典型纤维隔及假小叶形成。符合中度慢性肝炎（G3S1）。

 

诊疗经过

 

患者RUCAM评分11分（表1）^[1]，AIH简化量表评分4分（表2）^[2]，考虑DILI可能性大，自免肝不能完全排除，停用左乙拉西坦，并予甘草酸单铵半胱氨酸、谷胱甘肽护肝治疗后肝功能好转。2023.03.29 ALT 415，AST319，GGT进行性升高至77，ALP进行性升高至126。血清球蛋白、血清胆红素及嗜酸性粒细胞均正常，停用所有护肝药物后，服用甲泼尼龙片 28 mg 口服联合硫唑嘌呤50 mg口服治疗，甲泼尼龙逐渐减量至8 mg/d，硫唑嘌呤50 mg/d维持，患者转氨酶持续下降至正常。2023.09患者再次出现转氨酶升高，遂予甲泼尼龙28 mg/d，硫唑嘌呤150 mg/d治疗，甲泼尼龙逐渐减量，现患者甲泼尼龙8 mg/d、硫唑嘌呤150 mg/d维持治疗。现肝肾功能及血常规均正常。

 

表1. RUCAM评分估量表

 

表2. AIH简化量表评分

 

小结

 

中青年女性，慢性病程，服用抗癫痫药10年余，近5年服用拉莫三嗪、卡马西平和左乙拉西坦后均有转氨酶升高，停用可疑肝毒性药物后仍再次出现转氨酶升高。2018年第一次肝活检病理示典型自免肝表现，2023年第二次肝活检病理兼有自免肝和药物肝特点，且均不典型。激素联合免疫抑制剂对患者治疗有效。因此根据现有临床证据，倾向诊断为DI-ALH（肝细胞损伤型，RUCAM评分11分，极有可能）。

 

病例讨论

 

DILI是最重要的药物不良反应之一，药物使用是前提，部分患者免疫反应参与其中，但并非所有患者均会有特异性自身抗体出现或典型组织学表现，因此诊断困难。AIH是一种免疫反应介导的慢性肝病，可发生于任何年龄和种族，女性多见，通常认为与基因易感性及外源因素密切相关。AIH与DILI发病特点与发病机制类似、缺乏特异性的诊断标志物，肝脏病理学表现多缺乏特异性、诊断均为排他性诊断且均对糖皮质激素治疗敏感，使得疾病在早期诊断困难。

 

既往文献中，用于描述具有自身免疫特征的DILI术语包括：DI-AIH，免疫介导的DILI，具有自身免疫特征的DILI以及DI-ALH，2023年5月国际自免肝小组（IAIHG）与欧洲药物性肝损协作网络（ProEuro DILI Network）联合举办的会议上，将其统一称为DI-ALH。

 

临床上，DI-ALH和AIH常难以鉴别。鉴别的临床指标主要包括病史和转归、肝脏组织学、诊断标准等方面。不同于AIH，多数DI-ALH患者在停用糖皮质激素或免疫抑制治疗后的长期随访中很少或几乎不会复发，但对于少数患者，药物可能起到“触发效应”，导致患者持续性免疫性损伤，即使停用可疑药物，病情仍持续进展，后续自然病程与AIH一致，可能需要长期使用免疫抑制剂。因此详细的询问病史及长期随访对于伴随自身免疫特征的DILI患者的诊治至关重要。

 

自身抗体是自身免疫应答的重要特征，AIH主要以ANA、ASMA阳性为主^[3]，文献报道抗核抗体诊断AIH的灵敏度为50%~70%，然而它们在不同种族中差异性明显，特异性低，ANA和ASMA阳性在普通人群及其他自身免疫性疾病中很常见，尤其是老年人。DI-ALH中自身抗体的存在通常与特定药物类型有关，如米诺环素、呋喃妥因、英夫利昔单抗等^[4,5]。ANA抗体阳性广泛存在于DILI患者，提示我们单纯依靠自身免疫性抗体并不能协助诊断特定DILI表型，这些自身免疫性标志物在区分DI-ALH和AIH方面有一定局限性。

 

同样，组织病理学有时并不能有效鉴别出DI-ALH及AIH，但仍可为临床鉴别提供一定依据。DILI的病理组织学改变无特征性，可出现细胞坏死（点灶状坏死甚至桥接坏死）、细胞肿胀、嗜酸性变、脂肪变性、气球样变、胆汁淤积、炎性细胞浸润等。而DI-ALH及AIH均可出现界面炎，玫瑰花瓣形成，汇管区炎症，均可见淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞浸润，且都可出现点状坏死、桥接坏死^[6]。然而倾向于AIH的组织学特征可能包括更为严重的汇管区浆细胞浸润、“玫瑰花环”样改变，发病时尝合并肝纤维化或肝硬化；而DI-ALH的组织学特征则表现为小叶内明显的淋巴细胞浸润、肝细胞胆汁淤积、汇管区中性粒细胞浸润，一般无进展期肝纤维化表现。因此，DI-ALH和AIH的鉴别需要基于详细的病史、生化学特征、病理学特征、动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应等做出综合判断。

 

对于DILI患者最重要的步骤是停止使用导致肝损伤的药物，延迟停药可能会影响治疗的反应性。应及时对肝损伤类型进行评估，如停药后肝功能仍然持续性恶化或为混合型肝损伤的情况下可能需要启动糖皮质激素治疗^[7,8]。特异质型或间接型等免疫介导的DILI无疑是激素应用指征，如DRESS综合征、DI-ALH等。对于DI-ALH患者，糖皮质激素使用剂量通常是基于临床医生的个人经验确定的^[5]，与AIH患者相比，DILI患者在开始使用糖皮质激素治疗后1周内血清ALT即可出现快速下降。同样的DI-AIH患者对于免疫抑制剂治疗的反应明显快于AIH患者^[9,10]。在停用可疑药物并使用免疫抑制剂治疗后DI-ALH预后佳，复发或发展为慢性肝损的风险很低。然而在两项关于DI-ALH病例的前瞻性研究随访中发现，DI-ALH复发的可能性随时间推移而增加^[11]。这也提示我们DI-ALH需要长程的随访及管理。该病例使用各种抗癫痫药物均出现肝损伤，而停用药物后癫痫控制不佳，预示患者可能需要长期服用激素和免疫抑制剂控制DI-ALH，因此，预后可能不佳。

 

总结和展望

 

DI-ALH的临床表现、免疫指标、组织病理学表现均无明显特异性，其诊断及鉴别诊断对临床医生是一重大挑战。AIH和DI-ALH有时在临床表现上有较多重叠，鉴别较为困难。探索新的生物学靶标或使用精准医学的方法优化诊断DILI、AIH和DI-ALH，并制定确切的治疗策略是未来研究的方向。建立更完善的术语制度、细化DI-ALH分类将有助于深入理解不同类型的DILI特征。更好地描述DILI的不同表型应该是未来研究的重点。

 

参考文献：

 

[1]. 茅益民, 中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）. 中华肝脏病杂志, 2023. 第31卷(第4期): 第355-384页.

 

[2]. 中国医学会肝脏病学分会, 自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）. 临床肝胆病杂志, 2021. 第38卷(第1期): 第42-49页.

 

[3]. Terziroli Beretta-Piccoli, B., G. Mieli-Vergani and D. Vergani, The clinical usage and definition of autoantibodies in immune-mediated liver disease: A comprehensive overview. Journal of Autoimmunity, 2018. 95: p. 144-158.

 

[4]. Sebode, M., L. Schulz and A. Lohse, “Autoimmune(-Like)” Drug and Herb Induced Liver Injury: New Insights into Molecular Pathogenesis. International Journal of Molecular Sciences, 2017. 18(9): p. 1954.

 

[5]. Bessone, F., et al., Drug-induced liver injury: A management position paper from the Latin American Association for Study of the liver. Annals of Hepatology, 2021. 24: p. 100321.

 

[6]. de Boer, Y.S., et al., Assessment of the histopathological key features in autoimmune hepatitis. Histopathology, 2015. 66(3): p. 351-362.

 

[7]. de Boer, Y.S., et al., Features of Autoimmune Hepatitis in Patients With Drug-induced Liver Injury. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2017. 15(1): p. 103-112.e2.

 

[8]. Bj?rnsson, H.K., B. Gudbjornsson and E.S. Bj?rnsson, Infliximab-induced liver injury: Clinical phenotypes, autoimmunity and the role of corticosteroid treatment. Journal of Hepatology, 2022. 76(1): p. 86-92.

 

[9]. Martínez Casas, O.Y., et al., Differential characteristics in drug‐induced autoimmune hepatitis. JGH Open, 2018. 2(3): p. 97-104.

 

[10]. Weber, S., et al., Early ALT response to corticosteroid treatment distinguishes idiosyncratic drug‐induced liver injury from autoimmune hepatitis. Liver International, 2019. 39(10): p. 1906-1917.

 

[11]. García Cortés, M., et al., Clinical presentation, causative drugs and outcome of patients with autoimmune features in two prospectiveDILI              registries. Liver International, 2023. 43(8): p. 1749-1760.

 

 

专家简介

 

汪安江

 

南方医科大学深圳医院消化科副主任、主任医师、博导、博士后合作导师、美国马里兰大学医学院博士后

 

中华医学会肝病学分会青年学组委员

 

中华医学会消化病学分会胃肠动力学组委员

 

中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会委员

 

全国疑难及重症肝病攻关协作组委员

 

中国中西医结合消化内镜分会静脉曲张专委会青年委员

 

中华医学会消化病学分会第十届委员会胃肠功能性疾病协作组委员

 

广东省医疗行业协会消化系统疾病规范化管理分会副主任委员

 

广东省基层医药学会消化及消化内镜专委会常委

 

广东省医疗安全协会消化病学分会常委

 

深圳市消化系统疾病临床研究中心肝病学术带头人

 

《世界华人消化杂志》编委、《临床肝胆病杂志》青年编委

 

获得国家留学基金、江西省杰出青年人才、深圳市特聘岗位人才

 

主持国家自然科学基金2项，省级课题5项，“十二五”国家科技重大专项子课题一项，以第一或通讯作者发表SCI文章20余篇，获国家实用新型专利2项、获江西省科技进步奖二等奖，欧洲肝病学年会（EASL）青年研究者奖，亚太消化疾病周APDWF-JGHF Educational Grant

 

 

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