编者按

 

细胞治疗主要包括干细胞治疗和免疫细胞治疗，在重大传染病和新突发传染病的治疗中展现出广阔的应用前景，例如病毒性肝炎、艾滋病以及新冠病毒感染等。国家感染性疾病临床医学研究中心开展了一系列细胞治疗相关研究，瞄准国际前沿，研发新型细胞治疗方法，降低重大传染病病死率。本刊特邀请解放军总医院第五医学中心感染病医学部主任、国家感染性疾病临床医学研究中心主任王福生院士针对细胞治疗重大传染病临床研究最新进展进行了总结。

 

01

肝病相关细胞治疗研究进展

 

干细胞治疗肝病

 

慢性肝病发病率高，严重威胁人民群众健康，针对重症肝病现有的内科综合治疗效果不佳。近年来，随着再生医学及干细胞基础研究的进展，国内外学者利用不同来源的干细胞开展了众多的临床前及临床试验，特点见表1。截至2021年12月27日，干细胞治疗肝病的临床试验共注册171项，完成了58项。截至2022年1月2日，干细胞治疗肝衰竭临床试验共注册44项，完成了14项。全球近5年每年发表干细胞治疗肝病的研究论文约有120篇。

 

表1. 细胞治疗肝病的临床试验特点

 

间充质干细胞（MSCs）可以用于修复受损的肝组织，促进肝细胞的再生，改善肝功能^[1]（图1）。近年来，我院使用脐带来源的MSCs开展了系列治疗失代偿期肝硬化、原发性胆汁性胆管炎、慢加急性肝衰竭、肝移植术后发生急性排斥反应的临床试验，结果显示MSCs治疗可不同程度改善患者肝功能、增加肝脏储备功能、降低移植后排异反应、减少并发症发生率、改善生活质量、延长生存时间等^[2]。在一项针对 219 例接受MSCs输注的乙型肝炎肝硬化患者进行了最长75个月随访研究中，发现MSCs能够提高患者生存率、改善肝功能，同时不增加肿瘤发生率及其他不良事件^[3]（图2）。

 

图1. MSCs的特点及治疗作用

 

图2. MSCs治疗显著降低肝硬化患者的病死率^[3]

 

Suk等^[4]开展了一项旨在评估自体骨髓来源MSCs治疗酒精性肝硬化的多中心、开放标签、II期临床试验，将72例患者随机分为对照组、单次回输组、二次回输组。结果显示，MSCs回输安全性好，而且能显著改善第24周的纤维化评分、Child-Pugh评分，但是二次回输和单次回输差异未见统计学意义（图3）。中山大学高志良教授团队在一项开放标签、随机对照试验中共纳入110例乙型肝炎肝硬化合并慢加急性肝衰竭的受试者，研究结果显示MSCs能够通过改善肝功能、降低感染风险、改善终末期肝病模型评分、降低第24周病死率^[5]（图4）。此外，我院目前正在开展一项III期临床试验，旨在评估MSCs治疗慢加急性肝衰竭及失代偿期肝硬化的安全性和有效性。

 

图3. 评估自体骨髓来源MSCs治疗酒精性肝硬化的II期临床试验^[4]

 

图4. BM-MSCs治疗HBV-ACLF可 提高生存率^[5]

 

TCR-T细胞治疗乙肝相关肝癌

 

肝细胞癌（HCC）发病率在世界范围内呈上升趋势，由于发病隐匿，大多数HCC患者发现时多为晚期，病死率高，传统治疗方法复发风险高，长期预后差。免疫细胞治疗是利用宿主免疫系统主动攻击肿瘤，可与包括免疫检查点抑制剂在内的其他治疗方法联用，特异性攻击肿瘤细胞，或许是提高患者预后的有效方法。目前已有许多细胞治疗的相关临床试验正在开展。

 

固有免疫细胞治疗主要包括细胞因子诱导的杀伤（CIK）细胞和NK细胞治疗。目前，在Clinical Trials.gov网站上注册的CIK细胞临床试验项目已有近百例。我院于2002年开展CIK细胞治疗原发性肝癌的I期临床试验，发现HCC患者的症状得到缓解，无明显的不良反应。韩国学者发现CIK细胞治疗延长了HCC患者总生存率和无复发生存率，严重不良事件发生率没有显著差异^[6]（图5）。NK细胞在肿瘤免疫中发挥重要作用，外周血和肝脏中NK细胞的频率和功能与HCC切除术后复发和生存率相关。目前已有多项临床试验开展以证明治疗效果。

 

图5. CIK细胞治疗HCC延长了总生存率和无复发生存率^[6]

 

适应性免疫细胞治疗主要包括TCR基因修饰的T细胞。我院开展了全球首个针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞治疗HCC的临床试验^[7-8]。这项剂量攀升的I期临床试验招募复发或既往一线系统治疗无效的晚期HBV相关的HCC受试者。共入组了8位受试者，采集患者外周血白细胞制备TCR-T细胞（图6），治疗结束后随访5年。研究表明，该治疗方案在治疗肿瘤和抗病毒方面具有显著的疗效，且耐受性良好。2位受试者在爬坡的低剂量出现转氨酶的一过性升高，显示了TCR-T治疗的靶向效应。

 

图6. HBV特异性CD8 T细胞的方法

 

02

艾滋病相关细胞治疗研究进展

 

随着抗病毒治疗覆盖率的提升以及药物的不断更新，使得HIV感染率及病死率逐年下降。然而，艾滋病治愈仍然是我们亟待解决的难题。CCR5是CD4阳性免疫细胞上的一种受体，HIV病毒通过这一受体进入免疫细胞并且在其中繁殖，而CCR5基因突变可以阻止HIV病毒进入细胞。全球一共有4例艾滋病患者获“治愈”，均是接受了CCR5基因缺失捐献者干细胞移植（表2）。

 

表2. CCR5 △32/△32造血干细胞移植治愈艾滋病案例

（引自讲者幻灯）

 

基于CCR5基因修饰的细胞治疗为艾滋病治愈带来了希望，目前已有多项正在开展的的注册临床试验。

 

北京大学-清华大学生命科学联合中心、首都医科大学附属北京佑安医院与我院联合开展的一项研究^[9]，首次报道了通过基因编辑技术敲除人体造血干细胞CCR5基因治疗艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者的案例，初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的安全性和可行性。移植后患者淋巴细胞和T细胞亚群的数量出现明显上升，CD4阳性细胞数目在移植后6个月达到正常范围，并在随访期一直维持正常水平。急性淋巴母细胞性白血病仅仅在移植后4周就得到了完全缓解，没有出现与CCR5编辑相关的副反应（图7）。

 

图7. 在HIV合并淋巴瘤患者中CRISP编辑造血干细胞移植

 

03

干细胞重症新冠临床治疗研究进展

 

新冠病毒感染（COVID-19）危重症患者肺部出现典型的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）特征，免疫失调引发的细胞因子风暴是导致肺损伤的重要因素。近年来，MSCs在肺部疾病的治疗研究中受到广泛关注。

 

2019年底“新冠”疫情爆发后，我院在国家重点研发计划的支持下，先后开展了I期与II期临床试验^[10]，发现MSCs能够加快肺部病变的恢复、增加患者活动耐力、减少“新冠”相关后遗症，并可以长期获益。

 

随后，我们对此前参加2期临床试验的100例患者进行了长期随访，发现UC-MSC对COVID-19重症患者肺部病变和症状的恢复具有长期获益。随访期间无UC-MSC治疗相关的不良事件发生，治疗组无肿瘤发生。17.9% 的UC-MSC组患者(10/56）肺CT恢复正常，而安慰剂组为0（P =0.013），同时各随访节点上6分钟步行距离数值均有增加。此项研究的数据被牛津大学循证医学证据分级列为最高的1a，GRADE证据质量分级列为高级证据，并被2022年11月发表在Nature子刊Regenerative Medicine的一篇系统性回顾文章所引用。

 

2021年底，由解放军总医院第五医学中心牵头，中华医学会感染病学分会、中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会专家经过充分研讨，正式定稿并发布了我国首个《间充质干细胞治疗新型冠状病毒肺炎专家共识》，为国内间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床试验和临床实践提供了规范和指导。

 

04

总  结

 

细胞治疗时代的到来，为疑难危重疾病的治疗带来了新的希望。针对现有药物和技术难以解决的疾病，细胞治疗展现出巨大的潜力。细胞治疗兼具医疗技术和药品双重属性，

 

在临床试验方面取得了显著的成果，可以提高肿瘤、失代偿肝硬化/肝衰竭等疾病的治疗效果，包括延长生存期、减少并发症等。

 

然而，由于个体化治疗细胞制剂的要求较高，临床试验难度大，因此需要进一步优化细胞治疗产品的标准化和试验的规范化。

 

总体而言，细胞治疗为疑难危重疾病的治疗带来了新的希望和突破。在未来的发展中，需要不断优化细胞治疗技术，加强临床试验管理，以更好地满足患者的需求，为人类健康事业的发展做出更大的贡献。

 

参考文献：

 

1. Zhang Z, Wang FS. Stem cell therapies for liver failure and cirrhosis. J Hepatol. 2013 Jul;59(1):183-5.

 

2. Shi M, Liu Z, Wang Y, et

 

al. A Pilot Study of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Acute Liver Allograft Rejection. Stem Cells Transl Med. 2017 Dec;6(12):2053-2061.

 

3. Shi M, Li YY, Xu RN, et al. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1431-1441.

 

4. Suk KT, Yoon JH, Kim MY,

 

et al. Transplantation with autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells for alcoholic cirrhosis: Phase 2 trial. Hepatology. 2016 Dec;64(6):2185-2197.

 

5. Lin BL, Chen JF, Qiu WH, et al. Allogeneic bone marrow-derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial. Hepatology. 2017 Jul;66(1):209-219.

 

6. Lee JH, Lee JH, Lim YS, et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015 Jun;148(7):1383-91.e6.

 

7. Tan AT, Meng F, Jin J, et al. Immunological alterations after immunotherapy with short lived HBV-TCR T cells associates with long-term treatment response in HBV-HCC. Hepatol Commun. 2022 Apr;6(4):841-854.

 

8. Meng F, Zhao J, Tan AT, et al. Immunotherapy of HBV-related advanced hepatocellular carcinoma with short-term HBV-specific TCR expressed T cells: results of dose escalation, phase I trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1402-1412.

 

9. Xu L, Wang J, Liu Y, et al. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1240-1247.

 

10. Shi L, Wang L, Xu R, et al. Mesenchymal stem cell therapy for severe COVID-19. Signal Transduct Target Ther. 2021 Sep 8;6(1):339.

 

11. Shi L, Yuan X, Yao W, et al. Human mesenchymal stem cells treatment for severe COVID-19: 1-year follow-up results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. EBioMedicine. 2022 Jan;75:103789. 

 

 

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