岁月不居，时节如流。

 

转眼间2023年已经华丽落幕，

 

这一年，感恩广大读者及同道的厚爱伴随我们走过春和夏暖，

 

这让我们感到收获满满的同时，

 

迈向新年的脚步也更加坚定。

 

总结过去的2023，

 

肝病学界发生了哪些重大事件？

 

本刊特邀请国内诸位肝病大咖，

 

为广大读者精心炮制了肝病各领域的年度重要进展……

 

编者按

 

胆道癌（BTC）是起源于胆管上皮的一组恶性肿瘤，异质性高，治疗棘手，患者生存期短。晚期BTC的治疗既往主要依赖于化疗，新近免疫联合化疗一线治疗已获得成功，同时随着对胆道肿瘤的基因组和蛋白组特征认识的不断深入，目前对于其分子分型已逐渐明晰，且发现了若干分子生物标志物，靶向药物在二线治疗BTC的研究如火如荼，正在改变BTC的治疗格局。本刊特邀请北京清华长庚医院杨明教授，为我们回顾在过去的一年中胆道癌在系统治疗方面取得的最新进展，并详细梳理了BTC分类以及最新系统治疗方案，对临床医生系统认识BTC的临床治疗具有积极的意义。

 

01

BTC的分类及流行病学

 

胆道恶性肿瘤（BTC）是异质性很强的一类肿瘤，根据肿瘤发生位置不同，BTC分为胆囊癌（GBC）和胆管癌（CCA），CCA又细分为肝内CCA（iCCA）和肝外CCA（eCCA），eCCA按照解剖部位又细分为肝门部胆管癌（pCCA）和远端胆管癌（dCCA）。CCA中iCCA占比10%-20%，pCCA占比50%-60%，dCCA占比20%-30%^[1,2]。

 

CCA发病率居全球消化系统恶性肿瘤第6位、肝胆系统恶性肿瘤第2位，占全部消化系统恶性肿瘤3%^[3]。欧洲胆管癌研究网络数据显示，CCA及其亚型的流行病学特征具有巨大的地理差异，反映了不同的危险因素暴露^[4]。东亚地区肝吸虫感染是常见危险因素，欧洲CCA与原发性硬化性胆管炎关系密切。从流行病学和临床角度看，HBV和HCV相关肝病也与CCA具有相关性，欧洲和其他西方国家以HCV感染相关为主，亚洲国家则以HBV感染相关为主^[2]。

 

CCA占原发性肝癌10%-15%^[5]，2016年中国国家癌症中心报道，BTC新发人数9.5-11.4万，CCA 3.89-5.8万，GBC 5.6万，GBC发病率2.39/10万，死亡率1.73/10万（世标率）^[6]。

 

02

BTC系统治疗格局的演变

 

随着免疫治疗、靶向治疗以及更多新的治疗方法的出现，BTC的治疗格局正在不断演变，目前正在从以化疗为主的治疗逐渐向靶向、免疫、化疗的联合治疗转变。

 

一线治疗

 

1

二/三药联合化疗

 

ABC-02 研究^[7]纳入了来自英国的37个研究中心的410例患者，均为不可切除、复发或转移性BTC，ECOG PS 0-2，预计生存>3个月，无脑转移。1:1随机分入吉西他滨+顺铂组（GemCis）或是吉西他滨单药组（Gem），最多治疗8个周期或疾病进展（PD）、出现无法耐受毒性或撤回知情同意。主要终点为总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、生活质量（QoL）和不良反应（AEs），结果如表1所示，二药联合治疗具有更明显的生存优势，AEs无显著增加，因此ABC-02 研究奠定了GemCis方案作为晚期BTC的一线标准治疗地位。其后有研究^[8]进一步比较了吉西他滨+S-1和吉西他滨+顺铂、卡培他滨+奥沙利铂和吉西他滨+奥沙利铂的疗效，吉西他滨+S-1显示了非劣效作用，但总体未见新的突破。NCCN指南2021^[9]推荐首选吉西他滨+顺铂治疗，CSCO指南2021^[10]将吉西他滨+顺铂、吉西他滨+S-1、卡培他滨+奥沙利铂和吉西他滨均作为I级推荐。

 

表1. GemCis组和Gem组患者生存结果

 

KHBO1401^[11]是一项III期随机对照研究，比较吉西他滨+顺铂+替吉奥（GCS）和CisGem治疗不可切除/复发BTC的疗效，结果显示GCS组的OS（13.5和12.6个月）和PFS（7.4和5.5个月）均更优，客观缓解率（ORR）更高（41.5%和15%）。一项多中心II期单臂研究^[12]评估了吉西他滨+顺铂+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗BTC的作用，研究显示疗效良好，OS 19.2个月，PFS 11.8个月，ORR 45.0%。上述二项研究显示三药联合化疗似乎疗效更优，然而SWOG 1815 III期随机对照研究^[13]却未能明确证实吉西他滨+顺铂+白蛋白紫杉醇（GCN）三药化疗优于吉西他滨+顺铂（GC）二药化疗，而且三药组的AEs增加，但亚组分析显示GBC患者似获益较多。至此单独依赖化疗药物尝试提高BTC系统治疗疗效的努力暂时告一段落。

 

2

化疗联合免疫治疗

 

TOPAZ-1研究^[14]和KEYNOTE-966研究^[15]标志着晚期BTC一线治疗正式进入免疫治疗时代，NCCN临床指南胆道肿瘤2023 v2^[16]将度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂推荐为晚期BTC唯一的一线优选方案，2023 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南^[17]推荐度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂、帕博利珠单抗+吉西他滨+顺铂为晚期BTC的一线方案。TOPAZ-1^[14]是晚期BTC一线免疫治疗首个取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，患者为初诊局部晚期或转移性BTC，或根治性手术或辅助治疗6个月后疾病复发，ECOG PS 0或1，1:1随机分入度伐利尤单抗1500mg Q3W+GemCis组（最多8个周期）和安慰剂Q3W+GemCis组（最多8个周期），序贯度伐利尤单抗1500mg或安慰剂Q4W治疗，直至PD。主要终点OS，次要终点ORR、PFS等。2022年在ASCO GI首次公布研究数据^[14]，OS、PFS、ORR均为免疫联合治疗组更优（表2），OS亚组分析显示ICC免疫治疗获益更多，探索性分析显示度伐利尤单抗+GemCis对有临床意义突变和高发生率突变的患者有效^[18]。

 

表2. 二组患者的OS、PFS和ORR

 

III期KEYNOTE-966研究[15]纳入的是初治不可切除局部晚期或转移性eCCA、iCCA或GBC，ECOG PS 0或1。1:1随机分入帕博利珠单抗200 mg Q3W（最多35个周期）或安慰剂组，化疗方案均为吉西他滨1000 mg/m2 d1、8 Q3W（无最大周期限制）+顺铂25 mg/m2 d1、8 Q3W （最多8周期）。主要终点OS，次要终点ORR、PFS等。KEYNOTE-966研究OS同样达到统计学终点，亚组分析显示ICC患者免疫治疗获益更多，再次证实了免疫治疗对于晚期BTC的疗效。

 

3

化疗联合免疫治疗和靶向治疗

 

一项II期开放式单臂研究^[19]探索了特瑞普利单抗+仑伐替尼+GEMOX四药联合一线治疗晚期不可切除ICC的作用，结果显示ORR为80.0%，疾病控制率（DCR）93.3%，中位PFS为10.0个月，中位缓解持续时间（DOR）9.8个月，中位OS为22.5个月，12个月OS率73.3%，安全性良好。在此基础上开展了随机双盲三臂安慰剂对照多中心III期JS001-039-III-ICC研究^[20]，计划入组480例患者，三组分别为特瑞普利+仑伐替尼+GEMOX或GC、特瑞普利+口服安慰剂+GEMOX或GC和注射安慰剂+口服安慰剂+GEMOX或GC，特瑞普利单抗/安慰剂治疗35个周期，仑伐替尼8 mg qd口服， GEMOX或GC 8个周期，治疗直至PD、发生不可接受毒性或研究者/患者决定退出。期待这一研究的最终结果。

 

Ⅱ期随机双盲安慰剂对照Imbrave151研究^[21]探索了贝伐单抗联合阿替利珠单抗和吉西他滨/顺铂一线治疗BTC的作用，162例晚期BTC患者1:1入组吉西他滨1000 mg/m2 d1、8+顺铂25 mg/m² d1、8+阿替利珠单抗1200 mg Q3W±贝伐单抗15 mg/kg Q3W，主要终点PFS，关键次要终点ORR、DOR等。结果未能显示在免疫+化疗基础上叠加抗血管药物的明确获益。

 

4

局部治疗联合系统治疗

 

一项开放式单臂单中心前瞻性Ⅱ期研究^[22]探索了肝动脉灌注化疗和贝伐珠单抗联合特瑞普利单抗治疗晚期初治CCA的作用，贝伐珠单抗300 mg d1+奥沙利铂40 mg/m² d1-3+5-氟尿嘧啶800 mg/m² d1-3+特瑞普利单抗240 mg d1 Q4W，共6个周期后给予特瑞普利单抗240 mg d1+贝伐珠单抗300 mg d1 Q4W，直至PD、出现不可接受的毒性、自愿退出。中期结果如表3所示，该治疗结果可能有助于晚期BTC患者一线治疗模式的转变。

 

表1. 中期治疗结果

 

5

靶向治疗联合免疫治疗

 

有研究^[23]探索了特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期ICC的作用，ORR达32.3%，安全性可控，同样值得进一步探索。

 

二线及以后治疗

 

1

mFOLFOX是BTC二线治疗的标准方案

 

二线化疗的III期大样本研究较少，ABC-06是一项III期随机对照研究^[24]，分为积极控制症状（ASC）+FOLFOX组和ASC组，OS分别为6.2 和5.3个月。一项II期研究^[25]评估了伊立替康+卡培他滨的治疗作用，OS分别为10.1和7.3个月，另一项IIb期研究^[26]采用脂质体伊立替康+5-FU+亚叶酸治疗，OS分别为8.6和5.5个月。根据以上研究结果，吉西他滨+顺铂一线治疗后进展的患者推荐FOLFOX 二线治疗，亦可尝试伊立替康为主的联合方案，如伊立替康+卡培他滨或脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸。

 

2

靶向治疗联合免疫治疗

 

LEAP-005是一项II期单臂研究^[27]，评估帕博利珠单抗+仑伐替尼二线治疗晚期BTC的作用，31例既往接受过一线治疗的晚期BTC患者给予帕博利珠单抗200 mg Q3W+仑伐替尼20 mg qd治疗直至PD或出现不可耐受毒性或35个周期或撤回知情同意。结果显示ORR为10%，DCR为68%，PFS为6.1个月，OS为8.6个月，30例（97%）患者发生AEs，其中15例（48%）为3级AEs，14例（45%）出现免疫相关AEs。一项Ib期临床研究^[28]评估了安罗替尼+PD-L1单抗二线治疗晚期BTC的作用，结果显示OS达18.92个月，PFS 6.87个月，且耐受性良好，故2023 CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南[17]新增安罗替尼+PD-1/PD-L1 单抗作为二线治疗。免疫治疗联合靶向药物二线治疗ICC仍在积极探索中，如帕博利珠单抗+雷莫芦单抗、阿维鲁单抗+瑞戈非尼等^[29-32]。目前的共识推荐是，对于未知驱动基因的ICC 患者，全身化疗进展后可选择靶向治疗联合免疫治疗，如特瑞普利单抗联合仑伐替尼。

 

3

精准靶向治疗和免疫治疗

 

随着基因检测技术的进步，BTC精准靶向治疗新药异军突起，如靶向IDH1（iCCA中10%-20%）、FGFR2（iCCA中9%-15%）、NTRK（<1%）、HER2（CCA中5%-20%，GBA中15%-20%）、BRAF（1%-5%）、MEK以及MSI-H（1%-3%）^[33]。基于此，推荐FGFR2突变iCCA可使用Pemigatinib（FDA/EMA）、Derazatinib、Infigratinib（FDA）、Futibatinib和Erdafitinib靶向该突变；Ivosidenib、Enasidinib靶向IDH1突变；eCCA和GBC携带KRAS G12C突变（30-45%）时可采用KRAS抑制剂治疗；靶向HER2突变可采用的药物包括Zanidatamab、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼和Varlitinib^[34]；BTC存在BRAF突变时可采用达拉非尼和曲美替尼治疗^[35]；同源重组缺陷（5-15%）包括ARIDIA、BAPI、ATM、BRCA2、CHEK2和PALBB2突变，对铂类药物敏感，目前研究正在尝试PARP抑制剂治疗；DMMR/MSI-H（2-5%）BTC对免疫检查点抑制剂敏感。

 

目前FGFR2抑制剂主要用于晚期FGFR融合/重排CCA患者的二线及以上治疗，泛FGFR2抑制剂的ORR 20%-40%，RLY-4008的ORR 63%，这些结果仍需大样本量研究验证，同时FGFR2抑制剂已经开始进军晚期一线治疗，结果值得期待^[36,37]。HER2靶向药物主要有小分子TKI和大分子单抗、大分子单抗偶联药物（德曲妥珠单抗）以及双抗类药物（ZW25），数据显示德曲妥珠单抗和ZW25的有效率更高，ORR分别为36.4%和40%，期待进一步研究证实，另外德曲妥珠单抗在HER2低表达患者亦显示出一定疗效^[38-44]。BTC中DNA损伤缺陷的发生率28.9%-63.5%，其中BRCA1/2的研究最充分，在BTC患者中突变率1%-7%，目前正在评估PARP抑制剂与其他药物联合治疗的疗效^[45,46]。目前还有许多靶向药物联合免疫治疗的临床研究正在开展，有望进一步明确免疫联合治疗的获益。

 

BTC作为一组高侵袭性、异质性强的肿瘤，传统化疗生存期短、预后差。TOPAZ-1研究具有里程碑式的意义，其方案被国内外指南推荐作为新的标准治疗，KN966研究再次证实了免疫治疗的作用。此外BTC的分子特征具有高度异质性，靶向FGFR、IDH1、HER2等多个靶点的新型靶向药物为治疗带来新希望。局部联合系统治疗也有望改变部分BTC患者的治疗困境。

 

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专家简介

 

杨明

 

北京清华长庚医院

 

医学博士，副主任医师，副教授

 

中华医学会肝病学分会肝癌学组秘书

 

北京医学会肝病学分会青年委员

 

主要研究方向为肝胆胰肿瘤、病毒性肝炎、脂肪肝

 

参与国家重点研发计划研究及国家十一五、十二五、十三五重大科技专项传染病防治课题

 

获美国国立卫生研究院Fogarty Global Health Fellowships资助

 

参与多项临床药物试验

 

 

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