各位专家同道好，本期CDM月评（第七十六期）将分享近期的门静脉高压诊疗领域7篇文献（诊断监测4篇，多学科治疗3篇）。本期特邀月评专家：天津市第三中心医院消化（肝病）科向慧玲教授、中国医科大学附属第一医院消化内科王宁宁教授、江苏省人民医院消化内科彭磊教授和十堰市太和医院感染科丁德平教授。

 

 

01

卡维地洛联合NUCs治疗对已实现病毒学抑制的代偿性HBV肝硬化患者的一项随机、开放标签试验

 

Wang B, Zhou J, Wu X, et al. Carvedilol plus NUCs for compensated HBV-cirrhosis patients under virological suppression: a randomised, open-label trial. Am J Gastroenterol. 2023 Nov 6.

 

肝硬化患者进行针对病因的治疗后，门静脉高压症的进展状态可得到缓解。然而，β受体阻滞剂是否能在治疗过程中额外增强效果，特别是对于轻度食管静脉曲张（EVs），目前尚不清楚。近日，来自我国首都医科大学北京友谊医院贾继东和尤红等人评估了HBV相关肝硬化患者抗HBV治疗中增加卡维地洛以延缓EVs进展的疗效，相关内容发表在Am J Gastroenterol。

 

该随机对照试验纳入了进行病毒学抑制的238例HBV代偿性肝硬化伴中/轻度EVs的患者。参与者被随机分配接受NUCs或NUCs+12.5 mg卡维地洛治疗（1：1分配比例，各119例）。主要研究终点是随访2年时EVs的进展率。

 

结果显示，受试人群完成配对内镜检查205例（86.1%）。NUCs组EVs进展率为15.5%（16/103），CARV联合组为12.7%（13/102）（RR=0.79，95%CI：0.36～1.75，P=0.567）。对中度EVs的亚组分析显示，CARV联合组在促进EVs消退方面的效果优于单独使用NUCs（43.5% vs. 13.1%，P=0.022），但在轻度EVs病例中并未观察到这种效果（P=0.534）。两组患者2年内肝脏相关事件（如：失代偿、肝细胞癌或死亡/肝移植）的发生率亦相似（11.2% vs. 10.4%，P=0.881）。

 

因此，在已进行病毒学抑制治疗的HBV肝硬化患者中，加用卡维地洛的方法和NUCs单药在预防EVs进展方面没有统计学上的显著差异。然而，额外添加卡维地洛可能会改善中度EVs患者的预后。

 

 

简评 | 向慧玲

 

天津市第三中心医院消化（肝病）科

 

门静脉高压是肝硬化进展的病理生理基础。随着肝脏炎症的进展，门静脉压力也随之升高。进展到失代偿期的肝硬化患者预后较差，生存率急剧下降。控制门静脉高压的进展对于预防肝硬化失代偿意义重大。卡维地洛作为一种新型非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）在降低门静脉高压方面具有更强的疗效，已被Baveno VII及AASLD推荐作为预防高危静脉曲张患者首次出血的一线药物。近年来，卡维地洛的临床适应症不断扩大。两项研究显示卡维地洛延缓轻度静脉曲张的进展。此外，具有里程碑意义的PREDESCI研究表明，NSBBs还可以预防伴或不伴轻度静脉曲张的肝硬化其他失代偿事件。然而，这些研究纳入的肝硬化患者病因各不相同，在这些患者中，没有实现有效的去除或控制潜在的病因。因此，这些结论是否可以在病因已被消除或有效控制的肝硬化患者中推广使用仍然未知。

 

肝硬化的进展与长期慢性炎症有关，当肝硬化的病因得到有效控制后，肝硬化门静脉高压症的进展可得到相应缓解。已有多项临床研究表明，有效抗病毒治疗能逆转HBV相关肝硬化进展，甚至可以使部分失代偿肝硬化患者发生再代偿。卡维地洛在这部分患者中是否能发挥叠加的预防效果，目前尚不清楚。

 

本篇研究回答了这个问题，该研究纳入病毒学完全抑制的HBV相关代偿性肝硬化患者，按1：1随机分为单纯接受核苷（酸）（NUCs）类似物组或核苷（酸）类似物联合卡维地洛（12.5 mg）（CARV）联合组，随访2年，观察胃镜下静脉曲张进展率差异。研究结果显示门脉高压进展的风险在中度静脉曲张和轻度静脉曲张患者之间有所不同。研究结果表明，即使在病因控制后，卡维地洛在病毒控制良好的HBV相关代偿性肝硬化合并中度食管静脉曲张患者具有预防静脉曲张进展的额外益处，优于单独使用NUCs，但对基线静脉曲张程度为轻度的患者无效。两组患者2年内肝脏相关失代偿事件的发生率相似。在肝脏炎症控制良好、病因控制后门静脉高压症得到缓解的情况下，持续用NSBBs降低门静脉高压症的远期获益还需要进一步的长期随访证实。

 

已知抗病毒治疗能控制HBV相关肝硬化患者肝脏炎症，逆转部分患者纤维化程度，这部分患者是否还需要叠加降门脉压治疗是困扰临床医生的一个问题。这项研究有助于临床医生了解在病毒学抑制的HBV相关肝硬化患者中预防静脉曲张进展的治疗策略，对于规范临床治疗方法的选择，合理使用NSBBs药物、避免医疗资源浪费等都有十分重要的意义。

 

02

预测肝硬化门静脉血栓形成的患者静脉曲张再出血风险：一项双中心、回顾性研究

 

Zhang S, Zhong X, Zhong H, et al. Predicting the Risk of Variceal Rehemorrhage in Cirrhotic Patients with Portal Vein Thrombosis: A Two-Center Retrospective Study. J Dig Dis. 2023 Nov 11.

 

目前认为门静脉血栓形成（PVT）会加重门静脉高压，导致患者预后不良，但其危险分层尚不清楚。近日，来自我国上海同济大学医学院附属同济医院杨长青等人评估了其对静脉曲张再出血风险的影响，并建立一个用于肝硬化伴PVT患者的竞争风险模型，相关内容发表在J Dig Dis杂志上。

 

该回顾性研究，纳入来自2个三级中心的因静脉曲张出血入院的肝硬化合并或不合并PVT的398例患者，根据患者性别、年龄和病因按1:1匹配，随访1年，其中合并PVT的患者分为训练组和验证组。采用Cox回归分析识别风险因素，建立竞争风险模型，通过c指数、竞争风险曲线、校准曲线和决策曲线分析对模型的预测性能和最优决策阈值进行评价。

 

结果显示，PVT可显著增加静脉曲张再出血风险。多因素Cox回归分析发现，CTP评分（P=0.013）、PVT病程时间（P=0.025）、C-反应蛋白（P<0.001）和AST（P=0.039）与静脉曲张再出血独立相关。将其纳入竞争风险模型，具有较高的c指数（训练组和验证组分别为0.804和0.742）、风险分层能力和一致性。

 

因此，该研究不仅证实了PVT对静脉曲张再出血的不良影响，并建立了肝硬化合并PVT患者的竞争风险模型，便于后续临床决策。

 

 

简评 | 向慧玲

 

天津市第三中心医院消化（肝病）科

 

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化的常见并发症之一，肝硬化患者 PVT患病率为5%～20%不等。慢性PVT可导致门静脉闭塞或门静脉海绵样变性，继发门静脉高压，与肝硬化患者远期死亡、出血、腹水、急性肾损伤等不良预后密切相关。但其风险分层尚不清楚。

 

本篇研究回顾性纳入中国2家医学中心共398例肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血的肝硬化住院患者，根据入组时是否合并存在PVT分为PVT组和无PVT对照组，比较1年内再发出血率差异，结果发现合并存在PVT是肝硬化患者静脉曲张再出血的风险因素，基线合并存在慢性PVT的患者较无PVT的患者1年内再出血风险增加2.014倍。同为风险因素的还有Child-Turcot-Pugh评分、C反应蛋白、天冬酰胺转氨酶，并据此构建纳入这四个指标的竞争风险模型，将肝硬化合并慢性PVT患者进行再出血风险分层，对于临床进一步了解肝硬化合并PVT患者的预后有一定价值。

 

但该研究为回顾性队列研究，纳入病例数较少，没有调整内镜治疗方法、治疗次数，是否合并感染等临床较为常见的引起门静脉血栓的病因。同时选择的均是1年内来院复查的患者，排除了没有来院复查的患者，存在病例选择偏移，结论还需要进一步扩大病例、进行前瞻性研究及在外部队列进行验证。

 

03

血管性血友病因子在进展期慢性肝病患者中的进程及其与门脉高压和临床预后的关系

Simbrunner B, Villesen IF, Scheiner B, Paternostro R, Schwabl P, St?ttermayer AF, Marculescu R, Pinter M, Quehenberger P, Trauner M, Karsdal M, Lisman T, Reiberger T, Leeming DJ, Mandorfer M. Von Willebrand factor processing in patients with advanced chronic liver disease and its relation to portal hypertension and clinical outcome. Hepatol Int. 2023 Aug 21.

 

血管性血友病因子（VWF）由活化的内皮细胞释放，介导血小板在血管损伤部位的粘附和聚集，在止血中起决定性作用。早期研究发现，进展期慢性肝病（ACLD）患者的VWF升高，这可能有内皮功能障碍有关。肝窦内皮细胞功能障碍导致肝星状细胞的活化和肝内血管收缩，从而导致门脉高压（PH）。近日，来自奥地利维也纳的学者探讨了VWF的释放活化与裂解在ACLD患者中与PH和临床预后的关系。

 

该研究纳入229例临床稳定且接受过HVPG测压的ACLD患者（HVPG≥6 mmHg，无细菌感染或急性失代偿），按PH严重程度（HVPG 6～9，10～19，≥20mmHg）分为3组，测量各组患者代表VWF总体水平的VWF抗原（VWF-Ag）、VWF因子被分泌释放的活性产物--VWF前肽（VWF-N）、VWF经由裂解蛋白酶ADAMTS13裂解后的产物（VWF-A），以及ADAMTS13活性（ADAMTS13-act）等生物标志物的水平。并以肝脏健康个体作为对照（n=24）。

 

结果显示：与健康对照组相比，ACLD患者组VWF-Ag和VWF-N的水平明显增高，并且与HVPG呈显著正相关（ρ=0.371，0.25～0.48；P<0.001；ρ=0.334，0.21～0.45；P<0.001）。而VWF-A水平在对照组和ACLD患者之间相似，仅在HVPG 6～9 mmHg组和≥20 mmHg组间有增高趋势，且VWF-A与HVPG相关性较弱（ρ=0.181，0.05～0.31；P=0.006）。另外，VWF-Ag和VWF-N对鉴别代偿性ACLD患者是否存在临床显著门脉高压（CSPH，HVPG≥10 mmHg）具有诊断价值（AUROC：VWF-Ag 0.748；VWF-N 0.728）。

 

VWF-Ag及其前肽的水平在代偿期 ACLD 患者中适合替代PH有创检测。ADAMTS13-act在ACLD患者和对照组之间相似，并且与PH和疾病严重程度无关，但ADAMTS13-act可独立预测门静脉血栓形成（PVT）和肝脏失代偿或肝脏相关死亡，具体机制有待进一步研究。

 

 

简评 | 王宁宁

 

中国医科大学附属第一医院消化内科

 

门脉高压（PH）是进展期慢性肝病（ACLD）的一个关键特征，它在很大程度上决定了肝脏相关并发症的发展和死亡率，HVPG的测量是确定临床显著性门脉高压（CSPH）存在的金标准。然而因其测量需要侵入性，技术难度大，研究者们期望寻求敏感、特异的CSPH无创检测方法。

 

以往有研究显示VWF抗原（VWF-ag）对CSPH（HVPG≥10 mmHg）具有诊断价值，然而，VWF-Ag是否是最有效的与VWF相关的CSPH无创检测方法，目前尚不清楚。

 

该研究分别探讨了VWF从释放到裂解不同阶段的生物标志物与PH的相关性，得出结论VWF-Ag和VWF-N对cACLD患者CSPH的无创诊断效果最好。在临床稳定情况下，ADAMTS13-Act与疾病严重程度和PH无关，但低ADAMTS13-Act与PVT的发生和进展独立相关。

 

虽然该研究存在一定局限性，如CSPH患者的样本量相对较少，没有进行VWF相关生物标志物的多重比较，但该研究结果具有很重要的临床指导意义。

 

04

肠源性内毒素与门静脉高压的门-窦血管疾病之间的关联

 

Gioia S, Carnevale R, Tavano D, Overi D, Ridola L, Nardelli S, Merli M, d'Amati G, Pellicelli A, Cardinale V, Giannelli V, Baiocchini A, Riggio O, Gaudio E, Carpino G. Association between gut-derived endotoxins and porto-sinusoidal vascular disorder with portal hypertension. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Sep 20.

 

门脉窦性血管疾病（PSVD）的特征是在没有肝硬化的情况下病变累及门静脉和血窦，其病理生理情况尚不清楚。然而，它与免疫缺陷、肠道疾病和腹部细菌感染的关联支持了肠道通透性改变和肠道内毒素的作用。近日，来自意大利的Gioia S等人评估了PSVD和门静脉高压症患者肠通透性、促聚集/促凝血状态的血清学指标与肝损伤之间的关系。相关内容发表在Aliment Pharmacol Ther杂志上。

 

该研究对33例经活检证实的PSVD合并门静脉高压患者，和33名健康对照者进行静脉抽血取样，测定作为肠通透性指标的连蛋白（zonulin）和血清内毒素--脂多糖（LPS）；作为血小板聚集和微血管炎症标志物的s糖蛋白VI、sP-选择素、ADAMTS13裂解活化酶和血管性血友病因子（vWF）；以及作为高凝状态标志物的凝血因子VIII和凝血酶原片段F1+2。在17例PSVD患者中，进行肝活检组织学及免疫组化研究。

 

结果发现，与对照组相比，PSVD患者LPS、zonulin、vWF、凝血因子VIII、sP-选择素，和F1 + 2水平均较高，而ADAMTS13水平降低。血清LPS与zonulin、sP-选择素、凝血因子VIII和vWF相关。在组织学检查中，与健康肝脏供者相比，PSVD标本的LPS定位、toll样受体-4（TLR4）阳性巨噬细胞和血小板数量增加。TLR4+巨噬细胞数量与门脉炎症和纤维化相关，可见窦状扩张和毛细血管形成。PSVD患者活检显示胆道损伤和导管反应减少，但Sox9+细胞群没有改变。

 

因此，PSVD患者表现出肠通透性改变和内毒素血症，与促聚集/促凝状态相关；组织学上，PSVD与TLR4+细胞浸润增加和血窦内血小板聚集有关。提示LPS-TLR4通路参与了PSVD合并门静脉高压症的病理生理改变。

 

 

简评 | 彭磊

 

江苏省人民医院消化内科

 

门-窦血管病（PSVD）是一种病理符合特发性非肝硬化门脉高压症（INCPH），临床伴或不伴门脉高压症（PH）的疾病，其发病与血液高凝状态相关。该研究猜想在PSVD患者中是否存在内毒素诱导的高凝状态，从而产生门静脉闭塞性静脉病变的病理生理改变。

 

该研究回顾性的检测了多中心33例PSVD患者血清内毒素（LPS），肠道通透性，血小板聚集和微血管炎症标志物并发现PSVD 患者的肠道通透性改变和内毒素血症与促血小板聚集/促凝血状态相关，但具体机制及因果关系需在体外实验进行进一步的验证。在组织学层面，该研究发现了PSVD样本中有胆道损伤的表现，其机制可能与门静脉炎症相关，为后续的研究者指引了一定方向。该研究的不足之处为，纳入的PSVD患者均存在PH，尚不能排除门静脉高压对肠道通透性的影响，如能对比有无PH的PSVD患者中上述指标，该研究将更有说服力。

 

05

对于合并临床显著性门脉高压且超出米兰标准的肝细胞癌患者，肝切除术是否可行？

 

Lu Z, Wei X, Tan L, Xiang B, Gong W. Is hepatectomy feasible for hepatocellular carcinoma patients with clinically significant portal hypertension and beyond the Milan criteria? Eur J Surg Oncol. 2023 Sep 21.

 

目前认为具有临床显著门脉高压（CSPH）且超过米兰标准的肝细胞癌（HCC）患者接受肝切除术，手术风险高且预后差，特别是肝大部切除术。近日，来自广西医科大学中心医院的Wenfeng Gong等人探讨了肝切除术在此类患者中的安全性和有效性。相关内容发表在Eur J Surg Oncol杂志上。

 

研究者收集2010年1月至2021年10月在单中心接受治疗的HCC合并CSPH患者的数据。采用倾向匹配得分（PSM）分析平衡组间偏倚。

 

结果发现，共556例患者行肝切除术，172例患者行经导管动脉化疗栓塞（TACE）。比较既往行肝切除术的超出米兰标准与符合米兰标准的患者，两组患者的90天死亡率和并发症发生率相似。然而，符合米兰标准患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）明显优于超出米兰标准的患者（P<0.001）。在超出米兰标准的HCC患者中，行肝切除术的OS明显长于行TACE患者（P<0.001）。在超出米兰标准的肝切除术患者中，小范围肝切除术和大范围肝切除术患者的90天死亡率和并发症无显著差异，PSM后的OS和RFS无显著差异。

 

因此，HCC合并CSPH且超过米兰标准的患者行肝切除术是安全可行的，且预后可接受，小范围肝切除术与大范围肝切除术无显著差异。

 

 

简评 | 彭磊

 

江苏省人民医院消化内科

 

手术治疗是肝癌（HCC）患者常见、有效的治疗方法。但HCC合并门静脉高压（PH）患者是否可以手术、采取何种术式，在业界一直存在争议。一方面，HCC合并PH可能增加手术风险、术后死亡率和肝功能失代偿率；另一方面，手术或许可以为患者带来更大的生存获益。

 

该研究回顾性地分析了556例HCC伴CSPH患者的生存结局发现，超出米兰标准的患者 90 天死亡率和术后并发症较米兰标准内患者均有所升高，但无显著差异。但在超出米兰标准的 HCC 患者中，实施肝切除术的总生存期（OS）明显长于经导管动脉化疗栓塞术（TACE），且小肝切除术和大肝切除术的 90 天死亡率和并发症无明显差异。目前欧洲肝脏研究协会（EASL）、美国肝病研究协会（AASLD）指南及我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》均认为CSPH并非HCC患者行肝切除术的绝对禁忌证。然而，在确定患者是否符合行肝切除术条件时，须综合评估肿瘤负荷、肝功能及其储备、肝切除范围和预期剩余肝脏体积，以及是否存在其他合并症。对于合并CSPH患者，拟行肝切除术时，应谨慎选择适用人群并采取合理的手术策略。

 

06

 急性门脉高压的严重程度决定了重症酒精性肝炎的临床结局

 

Jindal A, Sharma MK, Vijayaraghavan R, Sm S, Kumar G, Sarin SK. Severity of Acute Portal Hypertension Determines the Clinical Outcomes in Severe Alcoholic Hepatitis. Dig Dis Sci. 2023 Oct 31.

 

重症酒精相关性肝炎（SAH）表现为慢加急性肝衰竭（ACLF），死亡率很高。严重的肝脏炎症和持续的肝细胞死亡导致门静脉压力迅速升高，这是一种高动力循环，可能会引发感染和器官衰竭。近日，来自印度肝胆科学研究所的Jindal A等人探讨了HVPG及门脉高压严重程度在SAH患者中发生ACLF及其相关并发症风险的预测价值，相关内容发表在Dig Dis Sci杂志上。

 

该研究根据基线HVPG测量将连续SAH患者分为6至<12 mmHg、12至< 20 mmHg和≥20 mmHg。客观分析了门脉高压严重程度与纤维化分期、就诊时的ACLF、对泼尼松龙的反应、严重程度评分（MELD和Maddrey判别函数，mDF）以及90天死亡率的关系。

 

结果发现，819例SAH患者中，250例（30.5%）HVPG≥20 mmHg。HVPG≥20 mmHg的患者更常见有较明显的食管静脉曲张（25.2% vs. 13.2%；P<0.001）、较高的基线MELD评分（27.1±5.6 vs. 25.3±5.2；P<0.001）和mDF评分（76.1±16 vs. 68.4±15.1；P<0.01）。无ACLF的患者中没有出现HVPG≥20 mmHg的情况。此外，在住院期间，这些患者的静脉曲张出血（17.2% vs. 8.8%；P<0.001）、急性肾损伤（36.4% vs. 25.3%；P<0.001）和自发性细菌性腹膜炎（6.4% vs. 3.5%；P<0.05）的发生率较高。在412名（50.3%）符合条件的接受泼尼松龙治疗的患者中，69.2%在第7天出现缓解（里尔评分<0.45）。90天死亡率为27.6%；基线MELD>25.5 （HR 1.78）、HVPG≥20 mmHg（HR 1.86）、存在HE（HR 1.63）以及因败血症而无法使用泼尼松龙（HR 1.27）是独立预测因素。死亡率与静脉曲张分级、静脉曲张出血和组织学肝硬化无关。中位5.2个月后，114名(19.2%)患者再次行HVPG检测显示显著下降（3.6 mmHg；P<0.001），这与MELD评分的改善相关（13分；P<0.05）。

 

因此，ACLF的发生和SAH的并发症可能是 HVPG 急剧升高的结果。“高危”SAH 是指 HVPG≥20 mmHg且存在腹水的SAH患者。了解SAH-ACLF中门静脉压力急剧升高的驱动因素可能有助于引入更新的疗法。

 

 

简评 | 丁德平

 

十堰市太和医院感染科

 

酒精性肝炎是指短期内肝细胞大量坏死引起的一组临床病理综合征，可发生于有或无肝硬化的基础上。AH患者部分可进展至重症酒精性肝炎（SAH）。SAH进展为慢加急性肝衰竭（ACLF）时短期病死率高。该研究旨在评估HVPG及门脉高压严重程度在SAH患者中发生ACLF及其相关并发症风险的预测价值。研究显示SAH患者中HVPG≥20 mmHg与ACLF的发生及严重程度、腹水、自发性细菌性腹膜炎、急性肾损伤、食管静脉曲张出血及90天死亡率显著相关，而SAH对皮质类固醇的反应与基线HVPG无关。该研究中较为难得的是有较大样本的SAH接受HVPG检测及肝组织病理活检，数据及结论相对可靠。

 

但该研究也存在一定局限性及不足。首先，该研究为回顾性研究，SAH可发生于有或无肝硬化的基础上，该研究中将既往有肝脏失代偿或并发症的SAH患者排除在外，一方面如何严格界定和区分患者本次首诊时存在的肝硬化、肝脏失代偿或并发症是既往即已存在但未被发现的还是本次新发的是很困难的，另一方面，SAH-ACLF来源于既往有肝硬化、肝脏失代偿或并发症的患者可能更居多数。研究过程中可能存在患者选择偏倚及信息偏倚。其次，该研究认为HVPG及门脉高压严重程度可能是SAH-ACLF及其并发症发生的驱动因素仅为初步推测，实际上二者可能互为因果，建议可进一步行相关机制探索。

 

另外，我们需注意到中美欧对SAH的定义及诊断标准实际上是存在一定差异的。我国对SAH的定义为AH患者出现肝功能衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。EASL与ACG指南则更倾向于用具体量表来进行界定。ACG指南将Maddrey判别函数（mDF）>32或终末期肝病模型（MELD评分）> 20界定为SAH。

 

07

坎地沙坦酯可改善肝硬化和慢加急性肝衰竭中NOSTRIN-NO依赖性门脉高压症

 

Vairappan B, Wright G, M S, Ravikumar TS. Candesartan cilexetil ameliorates NOSTRIN-NO dependent portal hypertension in cirrhosis and ACLF. Eur J Pharmacol. 2023 Aug 25.

 

在失代偿性肝硬化中，门静脉高压症（PHT）的严重程度与肝内皮一氧化氮合酶（eNOS）运输诱导剂（NOSTRIN）增加有关，但其机制仍不清楚。近日，来自印度贾瓦哈拉尔尼赫鲁大学的Vairappan B等人探讨了：①在肝硬化门静脉高压模型中，是否可以叠加炎症来模拟慢加急性肝衰竭 (ACLF) 调节NOSTRIN表达、一氧化氮（NO）合成和/或内皮功能障碍（ED）；②血管紧张素II - 1型受体阻滞剂--坎地沙坦酯（CC）是否影响该通路，相关内容发表在Eur J Pharmacol杂志上。

 

该研究将CD-1小鼠每周两次腹腔注射四氯化碳（CCl4 15%v/v玉米油溶液，0.5 mL/kg），持续12周，诱导肝硬化。12周后，小鼠随机接受2周口服CC（8 mg/kg）±脂多糖（LPS）。处死时，对血浆（生化指标、细胞因子和血管紧张素II）和肝组织（组织病理学、天狼星红染色和分子学研究）进行分析。此外，在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中测试了NOSTRIN基因的敲除效果。

 

结果发现，与研究初始时的小鼠模型相比，CCl 4处理的小鼠表现出肝脏NOSTRIN表达显著升高（P<0.0001），而肝脏peNOS表达（eNOS的磷酸化指标，用于活性的测量）显著降低（P<0.05）。LPS的摄入进一步增加了肝硬化小鼠中NOSTRIN的表达，并减少了peNOS的表达（两者P<0.05）。LPS的加入后，所有肝硬化小鼠的门静脉压力和其他肝血管阻力也增加。在CCl4±LPS处理的小鼠中，CC处理显著降低NOSTRIN（P<0.05）并增加肝脏环磷酸鸟苷（cGMP，P<0.01）。CCl4处理的小鼠中一氧化氮合酶抑制蛋白（NOSIP）、小窝蛋白（caveolin）-1、NFκB和iNOS蛋白表达显著增加（所有P<0.05）。在CCl4+LPS处理的小鼠中，CC处理未显著降低NOSIP和caveolin-1表达，而iNOS和NFκB表达显著降低（两者P<0.05）。此外，NOSTRIN基因的敲除显著改善了peNOS表达和相关的NO合成，并减少了HUVEC中的炎症。

 

因此，该研究结果表明，NOSTRIN-eNOS-NO通路在肝硬化和ACLF发展中发挥重要调节作用，坎地沙坦酯可有效改善肝硬化和ACLF患者NOSTRIN相关性PHT，同时为临床治疗PHT提供了潜在的治疗靶点及思路。

 

 

简评 | 丁德平

 

十堰市太和医院感染科

 

血管内皮细胞释放的一氧化氮（NO）是重要的舒血管物质，可激活血管平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，提高环磷酸鸟苷（cGMP）水平，进而引起细胞内钙离子外流，从而引起血管舒张。肝硬化门静脉高压（PHT）的发生与肝内血管阻力的增加及NO等血管扩张物质的生物利用度降低密切相关。因此，如何降低肝内血管阻力及增加NO等扩血管物质的生物利用度是治疗PHT的关键。

 

该研究中，在肝硬化PHT基础上发生慢加急性肝衰竭（ACLF）的小鼠动物模型研究中发现PHT的严重程度与肝内皮一氧化氮合酶（eNOS）运输诱导剂（NOSTRIN）的增加及肝脏磷酸化内皮一氧化氮合酶（peNOS）降低显著相关，而坎地沙坦酯可显著降低NOSTRIN并提高肝脏peNOS蛋白的表达及cGMP水平，从而提高了肝脏NO的生物利用度，进而降低PHT及相关的肝血管阻力。这项研究表明NOSTRIN-eNOS-NO通路在肝硬化PHT和ACLF发展中发挥重要调节作用。该动物试验研究表明坎地沙坦酯可有效改善肝硬化和ACLF患者NOSTRIN相关性PHT，同时为临床治疗PHT提供了潜在的治疗靶点及思路，但其药理学机制尚需进一步探索和明确，疗效及安全性也需临床研究进一步证实。

 

 

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