编者按

 

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术治疗机会。因此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合治疗，已成为不可切除肝癌最主要的治疗手段。在近期举行的第九届“丝路肝病论坛”学术会议期间，《国际肝病》特邀福建医科大学附属第一医院朱月永教授围绕肝癌靶免策略相关进展进行深入探讨。

 

《国际肝病》

近年来靶免治疗在肝癌领域取得了比较大的进展，请您谈谈把靶免治疗的主要机制。

 

朱月永教授：目前根治性切除是早期肝癌的一线治疗方案，晚期肝癌则以靶免治疗为主。靶向治疗方面，包括多靶点TKI 或抗VEGF单克隆抗体两类：一类是多靶点TKI，如多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼；另一类为抗VEGF单克隆抗体，如贝伐珠单抗及贝伐珠单抗生物类似物，主要用于抑制肿瘤细胞的生长和扩散。

 

免疫检查点抑制剂方面，包括针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）、程序性死亡［受体］-1 （PD-1）及其配体-1（PD-L1）等免疫检查点相关抑制剂。这些抑制剂主要是单克隆抗体，可以阻断免疫检查点的功能，从而释放T细胞的活化，使T细胞能够更有效地攻击肿瘤细胞。

 

其中，CTLA-4主要作用是抑制T细胞的活化，CTLA-4阻断可激活更多T细胞克隆并使其增殖，并减少Treg介导的免疫抑制从而增强抗肿瘤免疫反应。PD-1/PD-L1也是免疫检查点分子，PD-1在T细胞上表达，而PD-L1在肿瘤细胞和其他细胞上表达，当PD-1/PD-L1被阻断时，可恢复抗肿瘤T细胞的活性。CTLA-4与PD-1/PD-L1的区别在于，CTLA-4主要抑制T细胞的初始活化，而PD-1/PD-L1主要在T细胞活化后抑制其功能。这些药物在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用，通过调节免疫系统来增强抗肿瘤效果。

 

《国际肝病》

晚期肝癌是目前靶免治疗的主要获益人群，请您谈谈目前指南共识关于一线治疗的推荐。

 

朱月永教授：原发性肝癌诊疗指南（2022年版）中关于一线抗肿瘤靶向和免疫治疗推荐包括：

 

第一，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗体。阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者（证据等级1，推荐A）。

 

第二，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物。信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗（证据等级1，推荐A）。

 

第三，多纳非尼。多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者（证据等级1，推荐A）。

 

第四，仑伐替尼。仑伐替尼适用于不可切除的肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌患者（证据等级1，推荐A）。

 

第五，索拉非尼。索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。（证据等级1，推荐A）。

 

此外，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾”组合）已获得重大突破，并被《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2023）》推荐为晚期肝癌一线疗法（I级推荐，1A类证据）。

 

《国际肝病》

靶免治疗所带来的突破进展，推动着科研人员进一步探索肝癌晚期人群的获益，目前也有很多临床试验正在进行中，请您谈谈这方面的进展。

 

朱月永教授：肝癌是一种高度异质性的疾病，这意味着肝癌的细胞和组织在基因、表型和功能上存在显著差异。这种异质性使得肝癌的治疗更加复杂和困难。肝癌细胞通过多种信号通路进行生长、增殖和转移。这些信号通路包括但不限于血管生成、细胞凋亡、细胞周期等。针对这些信号通路的靶向药物已经在肝癌治疗中显示出一定的疗效。

 

在肝癌的靶免治疗中，主要有两类药物：一是针对信号通路的靶向药物，二是针对抗血管生成的药物。血管生成在肿瘤微环境中具有重要作用，因为肿瘤需要血管来提供营养和氧气。抗血管生成药物可以阻断肿瘤的血管生成，从而切断其营养供应，导致肿瘤细胞死亡。然而，血管生成在肿瘤微环境中是一个复杂的过程。当肿瘤血管被阻断时，肿瘤可能会因为缺乏氧气而坏死，但不适当的阻断也可能会导致M1巨噬细胞、T细胞等免疫细胞的数量和活性受到抑制，促进肿瘤的生长和转移的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）反而增多，从而对肿瘤的杀伤作用减弱。

 

《国际肝病》

靶免治疗目前有哪些不足，未来进一步探索方向是什么？

 

朱月永教授：确实，不可忽视的是，当前单一的免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中的有效率非常有限，最高不超过30%，甚至更低。为了提高治疗效果，我们需要探索更多的靶向药物和其他联合用药方案，如有研究显示：PD-L1和VEGF的共抑制可提高一线HCC患者的生存率。在HCC的临床前研究和其他肿瘤的临床研究中，T细胞免疫球蛋白ITIM结构域(TIGIT)和PD-1共抑制可增强抗PD-1的抗肿瘤活性。

 

在2023年ESMO大会上，靶免治疗的可能性被广泛探讨，例如靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合使用，或者两个免疫检查点抑制剂药物的联合使用，再加上综合治疗，包括肿瘤的消融治疗、介入治疗、放疗等。这些都是未来我们需要不断探索的治疗方案，以寻找更有效、更准确的治疗方法来对抗肝癌。

 

 

专家简介

 

朱月永

 

主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师

 

福建医科大学附属第一医院肝病中心肝内科行政主任

 

福建医科大学肝病研究所所长

 

中华预防医学会感染性疾病防控分会常务委员

 

福建省预防医学会常务理事

 

福建省预防医学会感染性疾病预防控制专委会主任委员

 

福建省健康管理师协会肝脏健康管理专委会主任委员

 

福建省医学会肝病学分会常务副主任委员

 

福建省医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组长

 

中国研究型医院学会肝病专业委员会委员

 

中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员

 

 

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