编者按

 

肝脏作为人体的“化工厂”，负责人体多种重要物质的合成及代谢，同时也是有害废物及毒物的“解毒中心”。然而，肝脏面临诸多挑战，包括外部因素如病毒、细菌、酒精、药物等，以及内部因素如自身耗损、免疫失衡、急慢性肝病等，这些都可能破坏肝脏的组织架构和运行能力。中医药在护卫肝脏方面具有丰富的应用价值，但中药引起的肝损伤问题也引发了许多关于中药究竟是肝脏“毒物”还是“卫士”的讨论。在近期举行的第十届“华夏上海肝病论坛暨肝衰竭及其并发症诊治进展论坛”上，解放军总医院第五医学中心全军中医药研究所肖小河教授在主题报告中，把脉当前中药安全性的总体形势，探寻切实可行的解决之道。

 

结合本院治疗特色优势，自主研发系列创新中药

 

针对不同肝病类型，解放军总医院第五医学中心（原302医院）研发了的系列创新中药（图1），其中六味五灵片、赤丹退黄颗粒和复方鳖甲软肝片三种中药具有独特的作用机制和显著疗效。六味五灵片是国家级新药，主要用于治疗多种因素引起的肝损伤，肝功复常率高。赤丹退黄颗粒是国际首个专门治疗淤胆型黄疸肝病及肝衰竭的新药，总有效率高。复方鳖甲软肝片是我国首个抗肝纤维化和早期肝硬变的国家级新药，可逆转肝纤维化，降低肝癌发生率。

 

图1. 本院自主研发的系列创新中药

（引自讲者幻灯）

 

随着中药在全球的广泛使用，中药安全性事件也逐渐增多。特别是近年来，一些传统“无毒”中药被报道可导致严重不良反应，在国内外引起较高关注，其影响面广、争议巨大。如2017年美国刊发的“马兜铃酸与肝癌的相关性”问题、Hepatology杂志发表的“中草药和膳食补充剂造成美国药肝的第二大原因”、Gastroenterology杂志发表的“中草药和保健食品是造成中国药肝的首要原因”等相继引爆了舆论热潮。我们应客观理性地对待中药安全性问题，不可夸大，但也不可轻视，更不要避讳。

 

破解以中草药肝损伤为代表的中药安全性难题

 

01 

创新中药毒性认知，提出中药新安全观

 

传统中药的“有毒”主要是指药物本身的固有型毒性或直接毒性。在科技水平受限的情况下，古代医家对具有迟发性、隐匿性、偶发性、特异性、间接性等特点的中药毒性认知不足。随着现代科学技术的发展，药物毒性的认知模式发生了重要变化。除了药物本身，机体、环境等其他因素在部分药物毒副反应发生过程中也发挥了关键作用。

 

以肝毒性为例，国际上将药物毒性分为三大类型：固有型毒性、特异质型毒性和间接型毒性。中药具有多成分、多靶点、多功效等特点，不同药物可能具有不同毒性类型（图2）。因此，中药存在固有型毒性、特异质毒性和间接型毒性外，还存在多种类型毒性同时具备的混合型毒性。因此，首次提出中药毒性可分为四种类型：固有型、特异质型、间接型和混合型。

 

图2. 中药毒性分类新模式

（引自讲者幻灯）

 

总体而言，中药安全性形势是稳定可控的，且呈现向上向好之势，但同时也存在诸多问题与挑战，应该客观理性地看待和分析中药安全性问题，不轻视也不夸大。中药不良反应报告的不断增加，并不一定代表着中药安全性形势越来越差，因为随着人们对中药安全性问题认识的不断深化，检测手段的不断发展，药品监管体系的不断完善以及社会舆论媒体对中药安全问题的广泛关注，中药安全性问题比以往任何时期更易被发现、披露和处理，从一个方面反映出我国药品安全监管能力和水平在提升。

 

02 

创建中药药源性损害客观辨识方法和标准体系

 

药源性肝损伤（DILI）的误诊率较高，客观诊断是国际性难题。然而，目前对于药物性肝损伤国际上均缺少特异性的检测指标，通常采用排除性诊断。由于中药成分异常复杂，再加上我国临床上普遍采用中西药物联合治疗，使得用药情况极为复杂，难以厘清患者肝损伤与药物，特别是与中药之间的因果关系。因此，药物性肝损伤特别是中药肝损伤的误诊情况十分常见。

 

1

首创药源性肝损伤客观辨识方法：整合证据链法

 

针对这种情况，近年来我们创研并建立了药物性肝损伤客观诊断“整合证据链法”（iEC），即在国际药物性肝损伤诊断指南的基础上，整合生药学溯源鉴定、质量安全性标准、药物代谢产物、特异性生物标志物等检测技术和指标，形成相对完整的证据链。根据证据链的完整性和可靠性程度，我们制定了包括中药在内的药物肝损伤客观诊断五级评价标准，即“排除-可疑-可能-很可能-肯定”，提高了药物特别是中草药相关肝损伤诊断的科学性、严谨性和准确性，减少了药物性肝损伤的误诊率，避免“非西药，即中药” 习惯性诊断思维的片面性。

 

整合证据链法

 

我们采用整合证据链法，澄清了上百起中药相关肝损伤争议，为国家主管部门、医疗机构、企业和患者提供了技术论证和咨询。应用该方法，我们首次证实何首乌可能导致特异性肝损伤。

 

2

领衔制定中草药相关肝损伤“学会/国家/国际”指南

 

我们主持制定了中华中医药学会的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，旨在为临床医疗机构及医护人员提供指导。同时，我们还受国家药品监督管理局委托，领衔制定了《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》，主要面向药品研发、审评、监管和生产等部门。这些指南的制定，为我国赢得了国际传统药物安全性标准制定的主导话语权，并贡献了中国方案。随着中草药肝损伤评价与防控指南在国内外宣贯推广应用，社会公众对中草药肝损伤等毒副作用的态度逐渐理性，不再谈“毒”色变。2023年5月，中国中西医结合学会、中华中医药学会、中华医学会联合发布了中草药相关肾损伤中西医结合诊疗指南，肖教授作为唯一药学专家参与了执笔工作。

 

3

结合国家ADR监测大数据，摸清我国DILI“家底”

 

2022年，首个关于中国大陆药源性肝损伤相关不良反应的调查报告正式发布。分析显示，中西药的使用情况表明，中草药并非我国药源性肝损伤的主要原因。我国药源性肝损伤的主要呈现两低三高特点：中草药占比低（绝对值为4.5%，使用量校正后为20%）；个别品种的获益风险比低；且品种多且离散度高，绝大多数病例为非预期（87%），以及重症化和慢性化的比例较高。此外，研究数据改变了国际上对药源性肝损伤人群年龄构成的认知。

 

人口校正后的中国DILI年龄和性别分布

 

不同年龄段可疑损肝化学药类前10名

 

03 

创建药物病证毒理学评析理论和方法

 

团队传承创新中医药思想，提出病证毒理学（DSBT）评价模式，研究机体在正常状态和不同病证状态下对药物毒效作用的应答差异和规律，全面考察药物安全性，制定安全风险防控策略。利用该方法，阐明含固有型毒性药物在不同病证状态下的量-时-毒-效关系，制定药物安全治疗窗；发现药物特异质毒性的易感人群，或相关病证或联用/配伍药物。

 

通过病证毒理学研究，证实何首乌不合理应用，“无故有殒”可致毒。临床代谢组学研究和药物基因组学研究也发现了何首乌肝损伤易感人群的代谢标志物和易感基因HLA-B*35:01。HLA-B*35:01携带者服用何首乌发生肝损伤的风险增加8倍以上（图3）。这一发现得到了多个第三方独立重复验证，并获得国际高度评价。这些研究成果不仅有助于阐明何首乌肝损伤的机制，也为中药安全性评价提供了新的方法和思路。

 

图3. 何首乌肝损伤易感基因

（引自讲者幻灯）

 

近年来，研究揭示了何首乌特异质肝损伤是由机体免疫应激状态、免疫促进物质（反式-二苯乙烯苷）和肝损伤易感物质（顺式-二苯乙烯苷、大黄素葡萄糖苷等）三者协同所致。在此基础上，首次提出了中药免疫特异质肝损伤的“三因致毒”机制假说（亦称“柴-油-火星子”假说）：当机体免疫处于过度活化状态时（柴），中药免疫促进物质（油）能进一步加剧机体免疫反应，使肝脏对肝损伤易感物质（火星子）的敏感性增加，导致肝实质细胞损伤和炎症因子过表达，从而诱发免疫特异质型肝损伤。“三因致毒”机制假说改变了长期以来中草药安全性研究“唯药物成分论毒性”的片面思维，在含何首乌、补骨脂、淫羊藿等系列中药制剂中得到验证。

 

04 

创建中草药肝损伤风险预测与防控技术体系

 

“三因致毒”为特异质毒性和间接毒性的评价和机制研究提供新的策略和方法。在此基础上，以“系统辨靶论治”理论方法为指导，从易感人群识别、个性化精准用药和中药质量控制3个方面，建立了中药药源性损害风险“人-药-用”系统防控策略和相关措施（图4）。其中，“人”采用创建基于病-证-生物标志物的中药特异质肝损伤易感人群辨识方法；“药”创建以生物评价为代表的中药质量多维评控体系；“用”建立了基于效应互作、成分互作、靶标互作的精准配伍控毒方法。

 

图4. “人-用-药”防控策略

 

基于三维防控策略，团队领衔制定的中华中医药学会《何首乌安全用药指南》，相关建议被国家相关监管部门采纳，使600余种含何首乌的相关中药产品免遭错误“封杀”，何首乌肝损伤不良反应上报数较峰值下降了90%以上，而与此同时何首乌及相关产品的产销量未受影响。何首乌肝损伤问题的有效解决，被誉为中药安全科学监管具有代表性的成功范例。何首乌肝损伤防控成果被写入多部国际权威指南或共识。

 

此外，团队研发了首个共享共创的药物警戒平台“安全药问”，并发起成立首个传统药物安全用药研究国际合作联盟，协助国家药监局等多部门科学化解系列重大中药安全性事件。

 

小结

 

综上所述，精准用药可以让中医药成为人体“化工厂”的守护神。我们可以通过创建中药安全用药风险评控链条关键技术体系，有效破解了以中草药肝损伤为代表的中药安全性难题，推动中药安全性风险管理从被动应对走向主动防控。

 

 

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