编者按

 

丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷病毒，必须依靠乙型肝炎病毒（HBV）产生传染性颗粒才能进行传播。两者的合并感染被认为是一种最严重的慢性病毒性肝炎，严重威胁人类健康。第九届“丝路肝病论坛”上，新疆维吾尔自治区中医医院肝病科主任王晓忠教授应邀介绍了HBV合并HDV感染在筛查、治疗和预防领域的最新研究进展，为临床管理提供了重要参考。《国际肝病》特邀王晓忠教授和刘云霄医师分享报告精彩内容。

 

丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷病毒，必须依靠乙型肝炎病毒（HBV）产生传染性颗粒才能进行传播。两者的合并感染被认为是一种最严重的慢性病毒性肝炎，影响全球约1200万至7200万人。

 

一项韩国的回顾性研究^[1]发现，与单纯慢性乙型肝炎（CHB）相比，CHB合并慢性丁型病毒性肝炎（CHD）大大增加了代偿性肝硬化、失代偿期肝硬化、肝细胞癌（HCC）和肝移植的风险。中国是世界上丁型肝炎患者数量最多的国家，HDV在普通人群中的患病率估计为0.69%，在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性人群中患病率为10.16%^[2]。

 

由于不可靠的感染评估方式和不规范的感染检测方法，当前HDV患病率仍存在一定的争议，其实际的流行病学可能被严重低估了，而这些隐形的HDV感染群体将对人类健康造成巨大威胁。所以，迫切需要应用可靠的筛查工具和稳健的监测方法来研究HDV，从而尽快实现“健康中国2030”规划纲要的目标。故HBV合并HDV感染的防治重于泰山，始于足下。

 

丁型肝炎的筛查

 

HDV感染方式主要包括共同感染，即HBV与HDV同时感染宿主，但感染者很少会进展为慢性HDV感染；重叠感染，即HBsAg或CHB者中发生HDV感染，后期多进展为慢性HDV感染。基于不同感染途径，它们的潜伏期和临床表现也存在显著差异。

 

丁型肝炎筛查主要包括实验室检查和病史评估。根据《2023年肝炎Delta病毒临床实践指南》建议，所有HBsAg阳性个体至少进行一次抗HDV抗体筛查。另外，针对所有抗-HDV阳性个体须进行HDV核糖核酸（HDV RNA）检测，这种双重反馈检测被认为是最有效且最准确的^[3]。

 

但HDV RNA检测的开发，面临多方面的挑战如病毒异质性（不同基因型和亚基因型）、宿主内病毒多样性、病毒快速进化和HDV RNA独特的结构特征^[4]。此外，RNA的提取方法多样、核酸检测的引物或探针设计不一、实验室之间检测标准参差不齐，导致无论是科研还是商业化的HDV RNA检测，其性能特征存在很大差异。

 

所以，提倡各国实验室应遵循世界卫生组织HDV RNA的标准来确定其检测的阈值，并促进各研究中心RNA水平的比较。开发用于HDV血清学快速床旁诊断的检测是HDV筛查和诊断的关键。但是，迄今为止，尚无可靠的HDV RNA定量测定方法^[5]。

 

研究发现，基于CRISPR-Cas13a技术的HDV RNA检测方法，是一种灵敏度高、特异性强、简便的检测手段，可作为衡量HDV感染发展和评价治疗效果的重要指标^[6]。

 

丁型肝炎的治疗

 

HDV感染会引起较为严重的肝损伤，因此寻找针对HDV的抗病毒药物迫在眉睫。聚乙二醇干扰素α是多年来用于治疗CHD的推荐药物，但疗效有限，耐受性差，安全性不佳。为解决这一困境，全球掀起大量的新药研发的浪潮，旨在“治愈”CHB和CHD。HBV治愈实际上具有治愈HDV感染的优势^[7]。

 

为规范化临床试验的治疗终点，2022年6月，由美国肝病研究协会（AASLD）和欧洲肝脏研究协会（EASL）主持^[8]，围绕II/III期临床试验“慢性HBV和HDV治疗终点”达成共识，提出CHB II/III期试验的首选主要治疗终点是“功能性”治愈或“部分治愈”。而HBsAg缺失将是II/III期试验CHD的首选治疗终点，而HDV RNA低于正常定量下限（LLOQ）为其主要替代终点。针对维持治疗的临床试验，主要终点则为第48周治疗评估HDV RNA低于LLOQ或HDV RNA降低≥2 log，且丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平处正常范围。

 

近年来，不断寻求可以诱导HBV和HDV功能性治愈的新型强效抗病毒疗法，已经取得了重要进展。研究发现，布尔韦肽（Bulevirtide）^[9]是一种抑制HBV和HDV进入肝细胞的抑制剂，阻断肝细胞内HBV感染，并参与HBV转录抑制，且安全、有效，是HDV感染和代偿期肝病患者新的治疗选择。在抗病毒治疗6个月后，该患者的病毒学标志物会发生变化，可表现为乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）水平明显下降，乙型肝炎共价闭合环状DNA（HBV cccDNA）转录活性的降低。使用布尔韦肽治疗3年，发现它能治愈肝硬化患者的HDV感染^[10]，但它不适用于失代偿肝病患者^[11]。

 

通过在人肝嵌合小鼠HBV感染模型中分离并表征了一种有效的人类抗体VIR-3434^[12]，它能阻止HBV传播以及肝内HBV RNA和cccDNA的增加。在HBV感染或HDV合并感染的慢性期，使用VIR-3434促使HBsAg和HDV RNA的降低。目前该抗体仍处于临床开发中，以期成为HBV合并HDV感染患者未来新的治疗方法。

 

丁型肝炎的预防

 

病毒保护性疫苗接种是预防HBV合并HDV感染相关发病率和死亡率的重要策略。鉴于HDV对HBsAg的依赖性，HDV的治愈可能最终取决于清除循环中的HBsAg。因为HDV必须依靠HBV包膜蛋白完成病毒的组装和复制，所以针对HBV的免疫接种也能防止HDV的合并感染和传播。世界卫生组织《全球卫生部门病毒性肝炎战略》制定了“到2030年实现90% HBV疫苗接种覆盖率（包括出生剂量）”的目标。从经济学角度，HBV疫苗的接种比其检测和治疗策略更具有成本效益。

 

研究发现^[13]，preS1-HDAg免疫疗法主要通过体内诱导HBV中和抗体，并提高HBV/HDV特异性T细胞表达，最终在体外和体内预防HBV和HDV感染。但是免疫调节剂本身很少能实现功能性治愈，因此研究这些药物的联合使用以评估最佳组合，争取临床上早日普及与使用。

 

路漫漫其修远兮，重视HBV和HDV的传播途径对于HDV的防治也是至关重要的。增加对弱势群体如注射吸毒者、移民、囚犯的管理，进而减少HBV和HDV感染的人数。母婴传播是世界HBV流行地区的主要病因，减少母婴传播是到2030年在全世界消除HBV的主要优先事项。与此同时，加强HBV疫苗覆盖率、增加筛查与诊断、尽早获得治疗。

 

总之，强调HBV感染者进行HDV筛查和预防措施，未病防治，既病防变，期待HBV合并HDV感染有望实现临床的治愈。

 

参考文献：

 

1. Cho Y, Park S, Park S, Choi W, Kim B, Han H. Real-World Epidemiology, Treatment Patterns, and Disease Burden of Chronic Hepatitis B and HDV Co-Infection in South Korea. Infect Dis Ther. 2023;12(10):2387-2403. doi:10.1007/s40121-023-00860-8

 

2. Miao Z, Zhang S, Ou X, et al. Estimating the Global Prevalence, Disease Progression, and Clinical Outcome of Hepatitis Delta Virus Infection. J Infect Dis. 2020;221(10):1677-1687. doi:10.1093/infdis/jiz633

 

3. Razavi HA, Buti M, Terrault NA, et al. Hepatitis D double reflex testing of all hepatitis B carriers in low-HBV- and high-HBV/HDV-prevalence countries. J Hepatol. 2023;79(2):576-580. doi:10.1016/j.jhep.2023.02.041

 

4. Wedemeyer H, Leus M, Battersby TR, et al. HDV RNA Assays: Performance characteristics, clinical utility and challenges. Hepatology. Published online August 28, 2023. doi:10.1097/HEP.0000000000000584

 

5. Mangia A, Squillante MM, Fraticelli F, et al. HDV RNA Levels and Progression of Hepatitis Delta Infection: A 14 Year Follow Up Experience in Italy. Cells. 2023;12(10):1413.doi:10.3390/cells12101413

 

6. Tian Y, Fan Z, Zhang X, et al. CRISPR/Cas13a-Assisted accurate and portable hepatitis D virus RNA detection. Emerg Microbes Infect. 2023;12(2):2276337. doi:10.1080/22221751.2023.2276337

 

7. Asselah T, Loureiro D, Boyer N, Mansouri A. Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(11):883-892. doi:10.1016/S2468-1253(19)30190-6

 

8. Ghany MG, Buti M, Lampertico P, Lee HM; 2022 AASLD-EASL HBV-HDV Treatment Endpoints Conference Faculty. Guidance on treatment endpoints and study design for clinical trials aiming to achieve cure in chronic hepatitis B and D: Report from the 2022 AASLD-EASL HBV-HDV Treatment Endpoints Conference. Hepatology. 2023;78(5):1654-1673. doi:10.1097/HEP.0000000000000431

 

9. Sandmann L, Deterding K, Bremer B, et al. Kinetics and predictive value of HBcrAg, HBV RNA and anti-HBc during bulevirtide treatment of chronic HDV-infected patients. J Viral Hepat. 2023;30(4):283-286. doi:10.1111/jvh.13804

 

10. Anolli MP, Degasperi E, Allweiss L, et al. A 3-Year Course Of Bulevirtide Monotherapy May Cure Hdv Infection In Cirrhotics. J Hepatol. Published online January 3, 2023. doi:10.1016/j.jhep.2022.12.023

 

11. Brancaccio G, Shanyinde M, Puoti M, et al. Hepatitis delta coinfection in persons with HIV: misdiagnosis and disease burden in Italy. Pathog Glob Health. 2023;117(2):181-189. doi:10.1080/20477724.2022.2047551

 

12. Lempp FA, Volz T, Cameroni E, et al. Potent broadly neutralizing antibody VIR-3434 controls hepatitis B and D virus infection and reduces HBsAg in humanized mice. J Hepatol. 2023;79(5):1129-1138. doi:10.1016/j.jhep.2023.07.003

 

13. Burm R, Maravelia P, Ahlen G, et al. Novel prime-boost immune-based therapy inhibiting both hepatitis B and D virus infections. Gut. 2023;72(6):1186-1195. doi:10.1136/gutjnl-2022-327216

 

专家简介

 

王晓忠

 

主任医师、教授、博士生导师

 

新疆维吾尔自治区中医医院肝病科主任新疆中西医结合学会肝病专业委员会主任委员中华中医药学会肝胆病分会常委中国中西医结合学会肝病专业委员会委员新疆医学会感染病学分会副主任委员北京亚太肝病诊疗技术联盟新疆自治区联盟理事长专业方向为中西医结合肝病的诊治

 

《中国肝脏病杂志》副主编、《临床肝胆病》等杂志审稿专家

 

 

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