编者按

 

2023年12月9-10日，由华夏肝脏病学联盟、上海《肝脏》杂志社主办，上海市医学会肝病专科分会、上海市医师协会感染科医师分会、上海市感染病临床质量控制中心、中国非公立医疗机构协会长三角代表处协办，上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海仁心公益基金会承办的“华夏上海肝病论坛暨上海肝病高峰论坛”胜利召开。会上，中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区刘秀峰教授针对我国新颁布的《肝细胞癌免疫联合治疗中国专家共识》进行了精彩解读。本刊特邀请刘教授进行了深度访谈，详细介绍了新版专家共识关于肝癌免疫联合治疗的一线及后线治疗的选择，疗效评估等热点话题。现将内容整理成文，以飨读者。

 

《国际肝病》

作为《肝细胞癌免疫联合治疗中国专家共识》的主要执笔人，首先请您为我们介绍一下此项专家共识撰写的主要背景和目的，谢谢。

 

刘秀峰教授：好的，该版专家共识是在2021年版基础上的一次更新。众所周知，从2021年到2023年，我们在肝癌免疫治疗领域取得了很大的进步。目前，我们已经进入了肝癌免疫联合治疗的2.0时代，不仅有“T+A”、“双达”、“双艾”，还有“双免”等多种免疫联合的组合。即便是在LEAP002研究中由于方案设计或统计学上的一些问题而获得阴性结果的“可乐组合”，我们在临床上也有很多的应用。总体来看，近年来肝癌的靶免联合治疗的确取得了很大的进步，可以说是“乱花渐欲迷人眼”，那么我们在临床上究竟应该如何为患者选择一个合适的治疗方案是摆在面前的一个难题。具体来说，如何去根据患者的临床特征以及分子生物学特征优化选择；我们不仅要注重达到最佳的疗效，同时还要关注联合治疗的不良反应，哪些是慎用、禁用的人群；此外，还有临床疗效如何评估，如何在全程管理的角度去优化治疗策略等实际问题。新版专家共识就是在这样的背景下产生的。新版共识更加注重临床工作中的参考价值，或者说“可操作性”，以及药物方案的“可及性”。因此，当我们在解读这些具体的一条条推荐意见时，可能会更具有临床价值和意义。

 

《国际肝病》

如您所说，目前肝癌的系统治疗，尤其是基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的联合治疗，已成为不可切除肝癌患者最主要的治疗手段。能否请您分享一下，共识关于不可切除肝癌患者的一线治疗，目前各种联合方案的主要优势人群，我们具体有哪些指导建议？

 

刘秀峰教授：关于治疗方案的选择，我们中新版共识的推荐意见1、2、3中做了详细阐述。

 

推荐意见1

 

免疫药物联合抗血管生成药物，如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗/信迪利单抗+IBI305/卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合方案可作为不可切除HCC的一线治疗方案（证据等级2，推荐A）；双免疫疗法替西木单抗联合度伐利尤单抗可作为备选方案（证据等级2，推荐B）；帕博利珠单抗联合仑伐替尼可作为替代方案（证据等级3，推荐C）。

 

正如前面我们所提到的，“T+A”方案，由樊嘉院士、任正刚教授牵头的“双达”方案，ESMO 2022年会上公布最终结果的“双艾”方案，以及HIMALAYA研究的“双免”方案——这4个方案是我们目前主打的一线治疗推荐方案。

 

那么，这4个方案具体如何去选择呢？总的思路有两个方向：第一个方向就是看有无使用药物的禁忌证以及从病因的角度去选择。从PD-1/PD-L1抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）使用禁忌证的角度出发，去进行治疗方案的选择，例如患者有没有门静脉压力升高，或者是既往三个月之内有无反复发作的出血，有无肝性脑病、自身免疫性肝病；从病因的角度出发，主要是看患者是否是非病毒相关肝癌。

 

第二个方向是患者的肝功能状况，实际上所有方案的获批都是基于大型的III期临床研究，而这些研究在入组病例的时候，往往排除了肝功能不好的患者，即 BLCL B7期以外的患者，但是在真实世界中存在着大量的肝功能不良的患者人群，针对这些患者我们如何去选择治疗方案，患者的肝功能状况是我们必须要考虑的一个重要参考指标。

 

推荐意见2

 

对于肝癌二线治疗方案的选择，在一线免疫联合治疗失败后，需区别对待疾病进展的方式以及一线具体方案的应用，在兼顾二线治疗方案的抗癌机制和疗效证据以及安全性和耐受性的前提下合理选择相应的新方案（专家共识度100%）。

 

推荐意见3

 

各肝癌指南对于二线以后的治疗策略仍缺乏明确推荐，需区别对待疾病进展方式、一线和二线具体方案构成，在MDT模式下按照肝癌不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略（专家共识度100%）。

 

在新版专家共识中，我们也具体谈到了肝癌的二线及三线治疗。关于肝癌的后线治疗，这是其他指南、共识没有展开篇幅详细介绍的。实际上，新版专家共识是在《基于免疫节点抑制剂的肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2021版）》的基础上，结合最新研究进展和专家经验，总结归纳出翔实的临床应用细则，最终修订完成了本共识。同时，针对目前缺乏临床研究证据，但临床实践中经常遇到和亟待解决的问题，使用采用“德尔菲（Delphi）”共识形成方法来确定推荐意见。值得一提的是，Delphi法是一种函询调查的形式，依据系统的程序，采用匿名发表意见的方式，通过多轮次调查专家关于共识有关问题的看法，再反复征询、归纳、修改和统计处理，最后汇总成专家意见作为结果。

 

我们分别从药物机制、患者的肝功能状况以及疾病进展方式的角度，去阐述了推荐意见2和3，但是均需在MDT模式下按照肝癌不同治疗方式的协同机制合理选择后线治疗策略。

 

《国际肝病》

请您介绍一下共识中关于免疫联合治疗疗效的评估，主要评价的标准是什么？如果疾病没有明显进展，是继续观察还是选择二线治疗？我们又该如何选择相应的新方案？

 

刘秀峰教授：这个话题实际上牵涉到我们一些临床实际操作层面上很细节的问题。我们目前已经步入了肝癌靶免联合治疗的时代，而在具体的治疗过程中，对人体免疫微环境的改造是一个动态的过程。当我们发现肿瘤处在稳定的状态，这里的“稳定”也分为两种，包括肿瘤增大的稳定，以及肿瘤缩小的稳定，我们一般应用RECIST1.1标准去评判。假如患者的肿瘤增大不到20%或者肿瘤缩小不到30%，那么仍然在稳定的范畴。实际上，这样一个“稳定”的概念我们是非常必要去细化的。

 

其次，上面我们是针对一个孤立的病灶来说，但是假如这个病灶没有进展甚至是在缩小，但是它旁边有产生了一个新的病灶，这就出现新的情况。在新版的专家共识中，我们会有三种评疗效评价的尺度，RECIST1.1标准就是针对唯一的靶病灶，此外我们从整体的角度的评价，例如免疫相关的疗效评价，它是从患者整体的疗效及全身状况是否有所改善进行综合评估。

 

总体来说，肝癌治疗是在MDT模式下进行的综合治疗，因此我们无法通过静态、单一的评估某种治疗方案的疗效，因为患者在一段时间内可能不仅接受了内科的系统治疗，有时在疾病的某一个阶段还接受了放疗，甚至射频消融、介入治疗等等综合性的治疗手段。无论用什么标准去衡量，我们的目标都是尽可能地延长患者的总体生存时间，使其获得更显著的临床获益。

 

 

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