宋丹 贾鑑慧 沈阳市第十人民医院

 

编者按

 

原发性肝细胞癌（HCC）在中国是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的健康。由于HCC起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的患者适合接受根治性治疗，系统治疗在中晚期HCC的治疗过程中发挥着重要的作用。对于晚期HCC的一线治疗，目前国内指南主要推荐有靶向治疗包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼；免疫联合治疗方案包括“T+A方案”、双达方案、STRIDE方案等。然而，大多数晚期HCC患者面临一线治疗耐药的问题，那么，二线治疗的方案将变成新的挑战。在中国临床肿瘤学会（CSCO）《原发性HCC诊疗指南（2022年版）》中，对于晚期HCC的二线治疗推荐进行了更新。本刊特邀请沈阳市第十人民医院贾鑑慧教授针对指南关于HCC二线治疗的推荐意见进行了精彩解读。

 

靶向治疗药物

 

01 瑞戈非尼

 

RESORCE研究奠定了瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的地位。与安慰剂相比，瑞戈非尼显著延长索拉非尼治疗进展后的HCC患者的mOS（10.6 vs. 7.8 个月，P<0.001），死亡风险下降37%。

 

02 雷莫西尤单抗

 

REACH-2研究评估基线AFP≥400 ng/mL的晚期HCC，应用雷莫西尤单抗二线治疗的生存获益，与安慰剂对比，生存获益明显。

 

03 卡博替尼

 

CELESTIAL研究评估了卡博替尼二线治疗HCC的疗效。结果显示，与安慰剂相比卡博替组mOS（10.2 vs. 8.0 个月，P<0.005）和mPFS（5.2 vs. 1.9 个月，P<0.001）显著延长。但目前该药尚未在中国上市。

 

04 阿帕替尼

 

AHLEP研究是一项评价阿帕替尼二线及以上治疗晚期HCC的III期临床研究。结果显示OS及PFS同时达到优效。

 

免疫检查点抑制剂

 

01 帕博利珠单抗

 

KEYNOTE-224研究纳入了104例索拉非尼治疗进展的HCC，是一项非随机、多中心、开放标签II期单臂研究。结果显示患者的mOS达到12.9个月，mPFS达到4.9个月，ORR达到18%，DCR为64%。KEYNOTE-394研究纳入亚太区HCC患者，进一步验证了帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的疗效，纳入453例一线治疗失败的晚期HCC患者。最终验证了OS的获益（14.6 vs. 13.0，P=0.0180）。目前FDA已获批，NMPA正在申请当中。

 

02 卡瑞利珠单抗

 

卡瑞利珠单抗治疗既往系统性治疗失败的晚期HCC的II期研究中，结果显示出良好的抗肿瘤活性。主要研究终点ORR达到32%，次要终点mOS为14.2个月（2年随访数据），2020年获得NMPA批准。

 

03 替雷利珠单抗

 

替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次全身抗肿瘤治疗的HCC患者的治疗。一项旨在评估替雷利珠单抗用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的HCC的疗效和安全性的Ⅱ期研究结果显示，mPFS2.7个月，mOS13.2个月，其中接受过一线治疗患者和二线及以上治疗患者的mPFS分别为13.8个月vs12.4个月，ORR为13.3%。

 

虽然CSCO指南推荐了多种晚期HCC二线治疗手段，但均为一线索拉非尼失败后，临床应用中，晚期HCC一线治疗多选择仑伐替尼联合PD-1治疗，但对于一线靶免失败后，指南并未有二线治疗推荐，以下均为目前针对一线靶免失败后晚期HCC二线治疗的一些探索。

 

1. 仑伐替尼和EGFR抑制剂联合发挥协同效应

 

仑伐替尼抑制HCC细胞中FGFR等关键酪氨酸激酶受体后，EGFR可反馈激活其下游PAK2-ERK5信号通路，以及它与FGFR的共同下游MEK1/2-ERK1/2信号通路，即使在持续给药条件下，HCC细胞依然具备较强的存活及增殖能力。仁济医院的前期临床研究显示，仑伐替尼+吉非替尼疗效令人鼓舞，共纳入12例高表达EGFR且经仑伐替尼治疗无效的患者，截止随访结束，4例部分缓解（PR）、4例疾病稳定（SD），4例进展（PD）。

 

2. 化疗+反式维甲酸

 

海军军医大学第三附属医院程树群教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志发表了相关研究，通过设计随机、双盲比较研究，评估了FOLFOX4与ATRA联合用药作为晚期HCC-EHM患者治疗的疗效和安全性。此项研究主要针对晚期HCC远处转移化疗应答率低的难点，通过全反式维甲酸联合FOLFOX4新治疗策略，使患者的ORR提升至24.5%，中位生存时间延长至16.2个月，为晚期HCC远处转移患者提供一种新的有效治疗方案。同时该研究是首次在临床实践中验证全反式维甲酸在HCC中疗效的临床研究。

 

3. 放疗联合信迪利单抗和贝伐珠单抗用于ICIs经治的晚期HCC

 

这项II期试验采用了Simon的两阶段设计，共有21名先前接受过ICIs治疗的HCC患者被纳入研究。患者将接受RT（30-40 Gy/5-8次分次）联合Sin（每3周一次静脉注射，剂量为200 mg）和Bev（每3周一次静脉注射，剂量为15 mg/Kg）。Sin和Bev的使用将一直持续到疾病进展或出现不可耐受的不良反应，Sin的使用期限最长可达2年。主要研究终点为ORR，截止2023年4月15日，中位随访时间为6.3个月，共纳入10名患者，4名PR，ORR为40%，DCR为80%，mPFS为7.4个月（95%CI：1.5-无法估计），mOS尚未达到。常见不良反应为1-2级，包括腹胀（40%）、高血压（30%）以及ALT、AST升高（20%）。

 

目前，新的HCC靶向药物及免疫检查点抑制剂正陆续应用于临床，为我国晚期HCC患者的治疗提供了更多的选择。

 

参考文献

 

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性HCC诊疗指南（2022年版）[EB/OL].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/202201/a01ceb75c62b486fa459e36ba0fdfdbc.shtml，2022-1-10.

 

[2]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性HCC诊疗指南2022[M].北京：人民卫生出版社，2022：1-58.

 

[3]刘昊天，钟鉴宏，FINN RS，等.IMbrave150研究：免疫抑制剂治疗首次取得晚期肝细胞癌一线治疗成功[J].临床肝胆病杂志，2020，36（9）：2148-2148.

 

[4]Jin H, et al. Nature. 2021

 

[5] Sun J, Liu C, Shi J, Wang N, Jiang D, Mao F, Gu

 

专家简介

 

 

贾鑑慧

 

教授主任医师

 

原辽宁省肿瘤医院消化淋巴放疗病区主任

 

现沈阳市第十人民医院放疗科主任               

 

中国医科大学硕士生导师，大连医科大学硕士研究生导师

 

中国抗癌协会大肠癌专业委员会第五届放疗学组委员

 

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会多学科诊疗（MDT）专业委员会（学组）

 

第一届委员会

 

中国医师协会外科医师分会 MDT专科医师委员会委员

 

中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会第一届放射治疗专业委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会第四届委员会直肠癌学组委员

 

中国北方放射治疗协作组委员会委员

 

中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会委员

 

中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤专业委员会辽宁省地方学组副主委

 

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会辽宁基地常务委员

 

中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员

 

辽宁省抗癌协会第二届肿瘤放射治疗专业委员会 主任委员

 

辽宁省医学会放射肿瘤治疗分会第七届委员会副主任委员

 

辽宁省细胞生物学学会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员

 

 

宋丹

 

主治医师

 

沈阳市第十人民医院放疗科医师

 

2020年毕业于大连医科大学本硕连读专业 

 

肿瘤学硕士 放射肿瘤学住院医师规范化培训合格

 

发表SCI论文一篇，中文核心论文一篇

 

辽宁省细胞生物学学会肿瘤细胞靶向治疗专业委员会理事

 

 

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