编者按：慢性丙型肝炎直接抗病毒药物（DAAs）的问世，使得慢性丙型肝炎的抗病毒治疗实现了病毒学清除，也助力我国实现世界卫生组织（WHO）提出的“2030年消除病毒性肝炎”目标迈出了重要的一步。今日，我国北京大学人民医院、北京大学肝病研究所饶慧瑛教授在学术交流中进行了有关“丙型肝炎抗病毒治疗最后的难点”的专题报告，对现阶段我国丙肝防治面临的难点以及应对策略进行了深入解析。现将报告内容整理如下，供广大同道学习交流。

 

WHO提出了“2030年消除病毒性肝炎”的目标，届时病毒性肝炎的新发感染率要减少90%，病死率减少65%，诊断率达到90%，治疗率达到80%^[1]。那么，目前全球距离2030年这一目标还有多远？通过文献综述和110个国家/地区特定HCV疾病负担模型估算^[2]，2020年全球估计HCV感染人数5680万，HCV流行率自2015 年以来有所下降，但仍需努力扩大筛查和治疗，才可实现2030年消除目标（图1）。

 

图1. 2020 年全球 HCV 流行率和护理级联现状

（引自讲者幻灯）

 

视线回到我国，2020年中国估计HCV感染人数为948.7万，HCV诊断率为33%，而治疗率仅为11%。按此趋势，我国甚至预计2051年后才能达成WHO消除丙肝的目标。为此，国家9部委联合发文，指导和督促丙型肝炎消除行动，要求最大限度遏制新发感染、有效发现和治愈患者，切实减轻疾病负担，消除丙型肝炎公共卫生危害^[3]。在此，我们将深入解析了现阶段我国丙型肝炎抗病毒治疗面临的难点，并逐步拆解了针对性应对策略。

 

难点1：如何找到并治疗？

 

目前，我国丙型肝炎防治的各个环节均存在不同挑战：1）在预防环节，我国对消除丙肝公共卫生威胁缺少国家层面更细致的统一规划和目标，面向公众的丙肝健康教育开展力度不大，大众对丙肝的知晓度不高、预防意识不强；2）在筛查环节，我国患者群体对疾病本身的认识和主动筛查意识不强，较少提出主动筛查，且HCV检测分两步，需多次就医及抽血；3）在诊疗环节，由于公众对丙肝的认知相当有限，对丙肝可治愈以及丙肝并发症的严重性没有足够的认识，不愿或不能就诊，同时多层转诊、医疗机构距离远导致就诊不便等原因使患者流失率高；4）在监测评估环节，患者因生活方式混乱而导致再感染风险高，部分肝硬化患者存在较高的HCC和合并症风险。

 

因此，我们首先需要解决的问题是，如何找到需要抗病毒治疗的患者？以及如何使需要抗病毒治疗的患者都能接受治疗？这是有效控制和预防HCV传播的关键环节。去年6月，WHO发布了两项HCV感染者诊断和服务治疗的政策性文件，或可为我们指明方向。此次WHO的指南更新，既有治疗方案的更新，也有服务政策性措施的推荐，但都突出一个重心——“简”。

 

WHO指南更新内容主要包括两点^[4]：① 简化HCV诊疗服务，包括去中心化（建议在次级保健或社区为基础的场所提供HCV检测和治疗的服务）、资源整合（建议将HCV检测和治疗与次级保健场所目前已有的管理服务相结合）以及任务分担（建议由非专科医师和护士提供HCV检测、管理和治疗，以扩大诊断、管理和治疗的覆盖）；② 简化HCV诊断路径，推荐HCV核心抗原检测以及其他高灵敏度HCV RNA检测方法，以提高诊断效率和质量。

 

由此可见，丙肝消除还需改善和优化HCV诊疗级联的各个环节（图2），对HCV感染的管理和诊断进一步简化和创新，以提高HCV检测和管理的可及性。比如，在预防环节加强对重点高危人群的管控和筛查，依据当地HCV流行病学制定不同的筛查策略，优化诊断方法，实现低成本、简单和快速的HCV诊断，同时制定多样化的HCV治疗模式，提高治疗的可及性[5]。

 

图2. HCV 诊疗级联环节优化建议

（引自讲者幻灯）

 

难点2：如何获得治愈？

 

找到并保证患者接受规范治疗后，如何使接受抗病毒治疗的患者都能获得治愈，是我们面临的第二个难点问题。丙型肝炎治疗以清除HCV为目标，实现持续病毒学应答（SVR）是理想的治疗终点，即抗病毒治疗结束后12周或24周，采用敏感检测方法（检测下限≤15 kU/L）在血清或血浆中检测不到HCV RNA。近年来，随着DAAs药物的问世（表1），丙型肝炎已成为人类历史上首个可以完全治愈的慢性病毒感染性疾病，各类DAA药物对慢性丙型肝炎患者的SVR均在90%以上，病毒清除率超过98%。

 

表1. 直接抗病毒药物（DAAs）药物一览^[6-7]

（引自讲者幻灯）

 

我国一项多中心、开放标签3期临床试验结果显示^[8]，12周单片剂索磷布韦/维帕他韦的泛基因型方案是一种对亚洲慢性HCV感染患者有效且安全的治疗方案，尤其是HCV基因1、2、6型疗效很好，可实现100%SVR率，但在基因3b型并出现肝硬化的患者中可能疗效较低，仅50%SVR率（图3）。其实过去十年间，我国HCV基因型构成占比已发生明显改变^[9]，基因1型和2型的占比有所下降，基因3型和基因6型成为了新的挑战，尤其是HCV基因3b型（图4）。

 

图3. 12周索磷布韦/维帕他韦中国3期临床试验

（引自讲者幻灯）

 

图4. 2010–2015 年与 2016–2020 年 HCV 基因型构成占比的比较

（引自讲者幻灯）

 

与其他基因型相比，基因3型感染者肝脏疾病进展更快，患者年龄更小，一直是DAAs时代的难治性病人，特别是伴肝硬化及既往应答失败的患者。重庆医科大学附属第二医院的一项回顾性研究结果显示^[10]，HCV基因3型患者接受不同抗病毒治疗方案的总体SVR12率为93.2%，其中索磷布韦（SOF）组、索磷布韦/达拉他韦（SOF/DCV）组以及索磷布韦/达拉他韦±利巴韦林(SOF/DCV±RBV)组的SVR12率达到100%（图5）；HCV基因3b型患者的SVR12率为92.1%（35/38），且总体安全性较好，无严重不良事件发生，也无不良事件导致的治疗中断。

 

图5. 重庆真实世界研究——不同治疗方案的SVR12率（n=59）

（引自讲者幻灯）

 

一项来自新疆的真实世界研究深入探究了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林(SOF/VEL±RBV)在基因3型伴肝硬化患者中的疗效和安全性。数据显示^[11]，患者总体SVR12率为87.9%（代偿性肝硬化：93.8%，失代偿性肝硬化：82.4%）;治疗后12周Child-Pugh-Turcotte（CTP）评分明显改善；在代偿性和失代偿性肝硬化患者中，总胆红素、白蛋白和丙氨酸转氨酶水平以及肝性脑病明显改善，治疗过程中也无药物相关不良事件及因不良事件导致的治疗中止（图6）。另一项云南的真实世界研究也得到相似结论^[12]，HCVHCV基因3型感染者接受SOF/VEL±RBV方案治疗整体SVR12率为93.5%；与基线对比，患者治疗后12周平均ALT (74 U/L vs. 22 U/L) 与AST (64 U/L vs. 26 U/L) 有显著下降，肝脏硬度也有显著下降(11.7 kPa vs. 8.25 kPa)，且安全性较好（图7）。

 

图6. 新疆真实世界研究结果（n=33）

（引自讲者幻灯）

 

图7. 云南真实世界研究结果（n=231）

（引自讲者幻灯）

 

今年5月，美国肝病研究学会（AASLD）联合美国感染病学会（IDSA）更新发布了丙型肝炎感染的检测、管理和治疗建议指南^[13]，其中对HCV基因3型无肝硬化或代偿期肝硬化初治患者的治疗方案进行了明确推荐（表2）。

 

表2. 直接抗病毒药物（DAAs）药物一览

 

小结

 

目前，慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入DAAs的泛基因型时代。优先推荐无干扰素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和特殊感染者，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。尤其是对于基因3型感染者，如何选择安全高效的基因型特异性方案，尚需要更多多中心真实世界研究的数据支持。

 

参考文献：

 

1. WHO. Global Health Sectors Strategy on Viral Hepatitis 2016-2021. Available at: https://apps.who.int/iris/handle/10665/246177. Accessed Feb 2022.

 

2. Polaris Observatory HCV Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May;7(5):396-415.

 

3. 国家卫生健康委办公厅等. 消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案 (2021-2030年). 国卫办疾控函 (2021) 492号.

 

4. https://www.who.int/news/item/24-06-2022-WHO-publishes-updated-guidance-on-hepatitis-C-infection.

 

5. Dore GJ, Martinello M, Alavi M, et al. Global elimination of hepatitis C virus by 2030: why not? Nat Med. 2020 Feb;26(2):157-160.

 

6. NMPA数据查询. From: http://qy1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

 

7. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm.

 

8. Wei L, Lim SG, Xie Q, et al. Sofosbuvir-velpatasvir for treatment of chronic hepatitis C virus infection in Asia: a single-arm, open-label, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2019, 4(2):127-134.

 

9. Yang J, Liu HX, Su YY, et al. Distribution and changes in hepatitis C virus genotype in China from 2010 to 2020. World J Clin Cases. 2022 May 16;10(14):4480-4493.

 

10. Tang Q, Wei L, Liu X, et al. Sofosbuvir-Based Therapies Achieved Satisfactory Virological Response in Chinese Individuals with Genotypes 3 and 6 Infections: A Real-World Experience. Infect Drug Resist. 2021 Jun 21;14:2297-2307.

 

11. Abulitifu Y, Lian J, Adilijiang M, et al. Effectiveness and Safety of Sofosbuvir-Velpatasvir in Patients with Cirrhosis Associated with Genotype 3 Hepatitis C Infection in Xinjiang, China. Infect Drug Resist. 2022 Nov 3;15:6463-6470.

 

12. Yue et al. APASL 2023 Abastract: OE-003.

 

13. AASLD-IDSA Hepatitis C Guidance 2023 Update. Clin Infect Dis. 2023. doi: 10.1093/cid/ciad319.

 

 

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