药物性肝损伤（DILI）是重要的药物不良反应，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡，尤其是合并基础慢性肝病人群。据相关统计，我国DILI发病率位居全球第一（年发生率≥23.80/10万），且呈逐年上升趋势，因此更应重视DILI的临床监测。《国际肝病》特此总结相关研究进展及指南共识更新，供读者学习参考。

 

01

胆汁淤积型DILI慢性化风险高，需及时识别和干预

 

近年来，DILI已成为全球急性肝衰竭的主要病因，且其占比正在逐渐增加^[1]。据相关统计，高达17%的DILI患者会转变为慢性肝损伤，而10%的患者因DILI而死亡或需要肝移植^[2]。此外，DILI还会影响原有疾病的治疗效果。有研究表明，DILI与肿瘤化疗患者中位生存期缩短有关，是淋巴瘤预后不良的预测指标^[3,4]。

 

由于缺乏特异诊断标志物等原因，目前DILI的诊断仍十分困难，主要基于详细病史采集、临床症状和体征、血清生物化学、影像学和组织学等进行排他性诊断。对于疑似急性DIIL，临床可通过R值［（ALT实测值/ALT的正常值上限）/（ALP实测值/ALP的正常值上限）］来快速判断：R≤2者为胆汁淤积型，R≥5者为肝细胞损伤型，2＜R＜5者为混合型^[5]。

 

值得注意的是，胆汁淤积型DILI的慢性化或延迟恢复的风险更高，可能需要更长的时间恢复^[6,7]，而胆汁淤积型DILI是临床较为常见的肝损伤类型，胆汁淤积型和混合型DILI的发生率高达50%左右，因此需引起临床重视，做到及时识别和干预。

 

那么哪些人群更易发生DILI呢？既往认为有基础肝脏疾病的患者往往更容易发生肝损伤，且患者胆汁淤积的发生率也会比较高。传统中药和（或）草药、膳食补充剂（HDS）、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂是引起我国DILI的最常见药物^[8]，也往往更易造成患者的胆汁淤积。因此需加强这部分人群的DILI监测。

 

此外，相关数据表明抗肿瘤药物所致肝损伤可能被低估，无论是传统的化疗药物，大分子或小分子靶向药物，还是近年来备受关注的免疫检查点抑制剂（ICI），都可导致肝损伤，因此需格外关注抗肿瘤治疗中的肝损伤信号。

 

02

及时停用可疑用药，合理选择肝损伤治疗药物

 

关于DILI的治疗，我国DILI指南创新性地提出了三大目标：①促进肝损伤尽早恢复；②防止肝损伤的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性DILI甚至肝硬化等终点事件的发生，最终降低由此导致的全因或肝脏相关死亡风险；③减少DILI事件对原发疾病治疗的影响^[9]。

 

及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物，是针对肝损伤病因的最主要措施，也是DILI的最基本治疗原则。临床实践中可参考美国食品药品监督管理局（FDA）药物临床试验中的停药标准。此外，除给予必要的对症支持治疗外，还应结合目前的循证医学证据，合理选择治疗药物。

 

我国临床上治疗肝损伤的药物种类较多，总体可归为两大类：①以降低ALT和（或）AST为主，②以降低ALP和（或）GGT为主。对于以ALP升高为主的胆汁淤积型DILI，尤其是严重或恢复缓慢的胆汁淤积型或混合型DILI，我国指南推荐S-腺苷蛋氨酸（SAMe）用于降低ALP水平；不推荐2种或以上均以降低ALT为主的药物联合应用^[9]，详见图1。

 

图1. 新版指南关于DILI治疗的推荐意见^[9]

 

03

SAMe兼具多种药物特性，可有效保护肝功能

 

SAMe是人体内天然存在的一种重要生物活性物质，DILI发生时，肝细胞代谢及生理活动异常，导致SAMe合成下降，进而引起肝细胞损害和肝内胆汁淤积，而胆汁淤积会进一步加重肝脏损伤。体外补充SAMe是当前改善胆汁淤积型肝损伤的重要治疗手段，其兼具解毒、促进肝细胞再生和抗炎症介质细胞因子等多种药物特性，可有效保护肝功能，近年来的相关临床研究也充分证实了这一点。

 

一项多中心、非干预、前瞻性观察性研究纳入105例来自俄罗斯9家中心的免疫抑制性DILI伴肝内胆汁淤积患者，在起始阶段给予2周SAMe治疗（每日400～800 mg，IV或IM），在维持阶段给予4周SAMe治疗（每日800～1600 mg，口服），之后进行30天随访。结果显示，SAMe治疗2周后，受试者的肝酶和胆酶（胆红素、ALP、GGT、ALT和AST）水平显著降低（P<0.05）；肝内胆汁淤积症状，如瘙痒、疲劳和黄疸明显改善；而且，出现抑郁症状的患者数量显著减少（P<0.001）^[10]，详见图2。

 

图2. SAMe治疗后从基线到6周的平均变化^[10]

 

此外，一项前瞻性研究发现，SAMe也可有效改善血液系统肿瘤化疗期间的肝内胆汁淤积症状^[11]。该项前瞻性研究纳入45例化疗导致急性肝衰竭的血液肿瘤患者，在起始阶段给予受试者2周SAMe治疗（每日400～1200 mg，IV或IM），在维持阶段给予受试者4周SAMe治疗（每日800～1600 mg，口服）。

 

结果显示，SAMe治疗有效减少了IHC的症状，黄疸、瘙痒和疲劳在治疗2周后缓解并在整个研究过程中持续改善；抑郁情绪也得到改善，无抑郁情绪的患者比例从基线时的37.7%增加到第14天的56.2%和第42天的61.6%；肝酶（胆红素、ALT和AST）和胆酶（GGT）水平均在SAMe治疗2周后显著降低（图3）；实验室标志物的改善与DILI和胆汁淤积症状的消失具有显著相关性。

 

图3. SAMe治疗后从基线到6周的平均变化^[11]

小结

 

我国是DILI发病率最高的国家，且随着近年来抗肿瘤药物的广泛应用，尤其是免疫抑制剂，其危害不容忽视，需加强临床对DILI的监测，做到及时识别和干预。及时停用可疑药物，合理选择肝损伤治疗药物是DILI的基本治疗原则。SAMe是我国最新版DILI诊治指南推荐的胆汁淤积型DILI用药，在改善实验室指标的同时亦可改善胆汁淤积临床症状，控制肝损伤的慢性化，促进患者恢复。

 

参考文献：

 

[1] Li X, Tang J, Mao Y. Incidence and risk factors of drug-induced liver injury[J]. Liver Int, 2022, 42(9): 1999-2014. DOI: 10.1111/liv.15262.

 

[2] Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and Outcomes of 899 Patients With Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015;148(7):1340-52.e7.

 

[3] 中国临床肿瘤学会,中华医学会血液学分会,中国抗淋巴瘤联盟. 血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗专家共识(2016年版). 中华血液学杂志,2016,37(6):441-452.

 

[4] 中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟,中国临床肿瘤学会抗白血病联盟,中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.恶性血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗中国专家共识(2021年版).中华血液学杂志,2021,42(03):185-192.

 

[5] Drug-induced liver injury (DILI): Current status and future directions for drug development and the post-market setting. A consensus by a CIOMS Working Group. Geneva, Switzerland: Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS)[J]. 2020.

 

[6] Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al. Features and Outcomes of 899 Patients With Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study[J]. Gastroenterology, 2015, 148(7): 1340-1352. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.03.006.

 

[7] Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset[J]. Gastroenterology, 2014, 147(1): 96-108. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.045.

 

[8] Devarbhavi H, Dierkhising R, Kremers WK, et al. Singlecenter experience with drug-induced liver injury from India: causes, outcome, prognosis, and predictors of mortality[J]. Am J Gastroenterol, 2010, 105(11): 2396-2404. DOI: 10.1038/ajg.2010.287.

 

[9] 中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会, 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2023, 31(4): 355-384. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20230419-00176.

 

[10] Perlamutrov Y. SAMe in treatment of drug induced liver injury: an observational study in Russian patients, receiving immunosuppressive therapy for psoriasis. IJPSR. 2014; 5(12): 5163-5169.

 

[11] Vincenzi B, Santini D, Frezza AM, et al. The role of S-adenosyl methionine in preventing FOLFOX-induced liver toxicity: a retrospective analysis in patients affected by resected colorectal cancer treated with adjuvant FOLFOX regimen[J]. Expert Opin Drug Saf. 2011 May;10(3):345-9. doi: 10.1517/14740338.2011.562888.

 

 

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