编者按

 

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会期间，胆管癌（CCA）治疗领域精彩纷呈，不仅有新研究的治疗方向的探索，更有真实世界临床治疗现状的分析。本刊特邀中国医学科学院北京协和医院肝脏外科赵海涛教授，为广大同道精选、分享、点评CCA治疗领域的热点研究及前沿动态。

 

01

95MO：Tinengotinib治疗晚期成纤维母细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂耐药/复发性胆管癌患者的疗效

 

研究背景

 

FGFR抑制剂（FGFRi）已被证明在化疗后FGFR改变的胆管癌（CCA）的治疗中发挥作用。然而，在6-8个月后会发生疾病进展。FGFR2激酶结构域中的次级多克隆突变代表了一个突出的获得性耐药机制。Tinengotinib被确定为一种新型FGFRi，对多种FGFR2激酶结构域突变具有很高的效力，并在之前接受FGFRi治疗的CCA患者中显示出有希望的临床结果。在这里，本研究呈现了三项试验的汇总数据。

 

研究方法

 

患者口服Tinengotinib，每天一次，28天为一个周期。对分层CCA人群中的治疗相关不良事件（TRAEs）、总体反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）和中位无进展生存期（mPFS）进行了汇总分析。

 

研究结果

 

从2019年12月至2023年3月，共有73例晚期CCA患者纳入研究。患者中位年龄为60岁（24-81岁）；60%为女性；所有患者均受过1线以上治疗，其中47%的患者接受过FGFRi治疗；97%的患者在入选时为CCA IV期。

 

共有63例（86.3%）患者报告了TRAEs（见图1），28例（38.4%）为1-2级，32例（43.8%）为3级，3例（4.1%）为4级，没有观察到5级。最常见的TRAEs（≥20%）包括高血压（43.8%，3级19.2%）、口腔炎（32.9%，3级4.1%）、腹泻（30.1%，3级4.1%）和掌跖红皮病（24.7%，3级2.7%）。

 

图1. Tinengotinib治疗晚期CCA患者的安全性报告

 

在58例疗效可评估的患者中，ORR和DCR分别为20.7%和75.9%。在接受过先前FGFRi治疗且产生FGFR2突变的29例患者中，ORR和DCR分别为34%和89.7%。在对先前FGFRi产生耐药性的21例患者中，ORR为38.1%，DCR为95.2%，mPFS为6.90个月（95%CI：4.90-9.20）。在基线液体活检中检测到FGFR2激酶结构域突变（N549D/H/K/T、V564F/I/L、E565A/G/K）的10例患者中，ORR为50%，DCR为90%，mPFS为7.03个月（95%CI：0.95-11.86）。

 

图2. Tinengotinib治疗晚期CCA患者的疗效

 

研究结论

 

这些汇总结果表明Tinengotinib在CCA患者中具有可控制的安全性。Tinengotinib在对先前FGFRi产生耐药性的FGFR改变的CCA患者中显示出显著的临床获益。计划开展全球III期临床试验，进一步评估Tinengotinib在FGFRi耐药CCA患者中的疗效和安全性。

 

专家点评

 

该项T药的研究比较有趣，研究探讨了前线FGFR抑制剂耐药后的患者，再接受T药治疗的疗效。前线采用FGFR抑制剂治疗后耐药的患者，FGFR2激酶结构域中会获得新的突变，对之前的FGFR抑制剂产生抵抗性，这个研究对这一部分患者进行研究，发现T药不仅对晚期CCA有很好的疗效，并且在FEFR抑制剂耐药的患者中疗效更好；在FEFR抑制剂耐药且明确发生FGFR2激酶结构域突变的患者中疗效最为突出。

 

这个研究是第一个在同一个靶点开展二线治疗的研究，提示单个靶点致病突变后再继发性突变产生耐药，靶点仍然有研究价值，有可能二线治疗具有更高的客观有效率。未来FGFR突变CCA患者，在继发性耐药后仍然可以采用T药治疗，可能获得更长的生存期。这给我们带来了一个新的思路，可能也代表未来药物研发的一个新方向。

 

02

97P：度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂（D+GemCis）对比吉西他滨和顺铂（GemCis）新辅助治疗局部胆道癌（BTC）：一项随机、多中心、开放标签、II期试验（DEBATE）结果

 

研究背景

 

与单独应用GemCis相比，D+GemCis在晚期/转移性BTC患者中显示出显著改善的疗效。然而，D+GemCis在新辅助治疗方面的疗效尚未研究。

 

研究方法

 

这项多中心、开放标签、非比较性、随机II期试验纳入未经治疗的组织学或细胞学确认的局期胆道癌患者，按2:1的比例随机分配分别接受4个周期D+GemCis或GemCis新辅助治疗。如果患者接受手术，两组患者术后均接受6个周期的D治疗。主要研究终点是R0切除率。使用GuardantOmni平台进行ctDNA分析。

 

研究结果

 

研究共入组45例患者（D+GemCis组31例，GemCis组14例）。肝内胆管细胞癌（18例，40%）是最常见的原发肿瘤部位，69%的患者（31例）疾病分期为临床III期。

 

D+GemCis臂和GemCis臂的缓解率分别为36%（11例）和7%（1例）。在D+GemCis臂和GemCis臂，分别有68%（21例）和36%（5例）的患者进行了手术，分别有61%（19例）和36%（5例）进行了根治性切除（R0+R1），R0切除率分别为48%（15例）和36%（5例）。两臂的中位无进展生存期分别为15.1个月（95%CI：4.5-25.8）和3.6个月（0-13.0）。能够接受治疗后根治性切除的患者的总生存期显著改善（P<0.001）。D+GemCis臂未发现的新的安全信号。

 

ctDNA分析显示，5例患者（11%）存在可采取治疗措施的遗传改变，其中4例为IDH1 R132C突变，1例为ERBB2扩增，2例患者（4%）为MSI-H。

 

研究结论

 

新辅助D+GemCis可增加局部BTC患者的手术切除率，并且手术切除与更好的生存获益相关。研究证明ctDNA分析是评估早期BTC可采取治疗措施的靶基因改变的可行方法。

 

专家点评

 

在新辅助治疗中，度伐利尤单抗联合GC化疗的缓解率高于单纯GC化疗，这与度伐利尤单抗联合GC化疗治疗不可切除/转移性BTC的III期临床研究（TOPAZ-1）结果类似，但缓解率提高了5倍，又有很大的不同。研究结果提示，与传统化疗相比，GC化疗再联合免疫新辅助治疗局部BTC的疗效疗效显著提高，是很好的新辅助方案。首先是短期的总体缩瘤率显著提高，其次是患者的长期生存有显著获益。

 

在能够手术的肿瘤患者，新辅助阶段采取免疫联合化疗的方法，整体效果很好，有部分原因可能是这一阶段患者体能状况较好，免疫健全，更易从免疫治疗中获益。在接受免疫联合化疗的新辅助治疗后，有更多患者都可以进行根治性手术，而且有更大的生存获益。这也提示在新辅助阶段，免疫联合化疗极具希望的治疗策略。

 

03

125P：胆道癌（BTC）患者真实世界治疗模式：欧洲回顾性图表调查（GARNET-2）

 

研究背景

 

BTC是一组肝脏和肝周恶性肿瘤，5年生存率低于20%。本研究描述了法国、德国、意大利、西班牙和英国（英国）患有晚期和/或不可切除（aBTC）患者的真实世界治疗模式和结果。

 

研究方法

 

在这项基于网络的图表回顾的回顾性调查中，医生报告了2018年5月至2021年10月间诊断为aBTC的成年患者的匿例化患者级别数据，这些患者接受了一线系统治疗（索引日期）。患者从索引日期开始，直至死亡或提取时的最后可用日期。对患者特征、治疗模式和临床结果进行了描述性总结。

 

研究结果

 

共有196例医生为792例开始接受一线系统治疗的aBTC患者提取了数据。其中，肝内胆管细胞癌（CCA；34.8%）最多，其次为肝外胆管细胞癌（29.9%）、胆囊（23.5%）和壶腹癌（10.2%），另有1.5%的患者信息缺失。在中位随访12.4个月期间，不到一半的患者一线接受吉西他滨+顺铂（GemCis；47.9%）治疗，一线治疗中位持续时间为5.3个月，疾病进展（49.2%）是治疗停止的最常见原因。只有33.1%的患者接受了二线治疗，4.1%的患者接受了3线及以上治疗。从索引日期开始的中位实际世界总生存期（rwOS）为13.4个月，具有区域变异性（见表1）。

 

表1. 主要的研究结果

 

研究结论

 

本研究显示了aBTC患者存在未被满足的需求，不到一半的患者接受了ESMO指南推荐的标准治疗——吉西他滨+顺铂，而中位rwOS仅略超过1年，表明有必要寻求延长生存期的新的治疗方法。最近，免疫治疗获批用于aBTC患者，有必要探索其在实际世界中的获益，致力于BTC的早期检测对于提高生存率至关重要。

 

专家点评

 

这是一个较大规模的欧洲回顾性研究，把BTC的治疗现状做了一个梳理，发现只有不到一半的患者接受了真正的标准一线化疗，剩下的一半患者，可能做了一些其他的治疗，只有1/3的患者接受了二线治疗，其余患者都没有做二线治疗；到三线治疗者更少。总体生存期仅13个月。这提示我们，对于晚期BTC患者，包括胆管癌、胆囊癌和壶腹癌患者，没有机会获得比较充分的治疗，这严重的影响了这些患者的总体生存时间，因此需要对这些患者进行规范化的治疗，同时，规范化并普及二线、三线或以及免疫治疗非常重要，这可以让更多的患者在治疗中获益。

 

 

专家简介

 

赵海涛

 

北京协和医院

 

肝脏外科 主任医师

 

博士生导师

 

国家万人计划专家（领军人才）

 

第23届吴杨奖获得者

 

中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人 

 

中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员 

 

中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员 

 

北京大学校友会理事 

 

欧美同学会医师协会副秘书长 

 

欧美同学会医师协会青委会主委 

 

欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委 

 

科技部重大项目评审专家 

 

国家药品监督管理局医疗器械审评专家

 

HBSN（SCI 收录IF: 8.265）杂志副主编 

 

WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委 

 

主持国家级、省部级、院校级基金项目19项，以通讯作者发表SCI学术论文148篇, 总影响因子超过1252.6分, 总他引次数超过7948次，H-index 45

 

 

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