编者按：门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）是肝硬化常见的严重并发症之一。由于肝硬化本身存在凝血功能障碍和出血风险的矛盾，肝硬化PVT患者的抗凝治疗难以实施。尽管越来越多的研究表明抗凝治疗可促进门静脉再通，改善肝功能，但肝硬化PVT患者抗凝治疗的最佳时机和药物仍未确定。

 

2023年第三届“金城肝病论坛”学术会议暨第九届甘肃省中西医结合肝病中心年会暨2023年甘肃省门脉高压联盟年会上，北京大学人民医院封波教授分享了肝硬化合并门静脉血栓形成抗凝治疗的研究进展。

 

01

肝硬化PVT的流行病学、发病机制和危险因素

 

肝硬化患者PVT患病率为5%～20%，年发病率为3%～17%；PVT的发生风险与肝硬化的严重程度有关，在2项以Child-Pugh A级患者为主的队列研究中，PVT的1 年、3年累积发病率分别为4.6%、8.2%和3.7%、7.6%；在另外2项以Child-Pugh B或C级患者为主的队列研究中，PVT的1年累积发病率分别为16.4%、17.9%^[1,2]。与其他病因相比，NASH引起的肝硬化形成PVT的风险可能更高。

 

肝硬化PVT的发生机制包括门静脉血流速度降低、局部血管损伤、血液高凝状态及炎症：肝内纤维组织增生、肝窦破坏、血管扭曲闭塞，导致入肝门静脉血流速度降低，多普勒超声检查显示，若门静脉血流速度低于15 cm/s，肝硬化患者发生PVT的风险将增加10～20倍；脾切除术是我国肝硬化PVT最常见的局部血管损伤因素；获得性易栓症可能是部分肝硬化患者发生PVT的潜在危险因素；门静脉、腹腔和肠道炎症可能是肝硬化PVT形成的重要危险因素。发病机制见图1。

 

图1. 肝硬化PVT的发病机制^[3]

 

02

肝硬化PVT的临床表现、诊断与病情评估

 

PVT的临床表现与形成时间、闭塞程度、累及范围、基础肝功能等有关。急性PVT形成时，血管完全闭塞可导致内脏充血和局部缺血，患者通常表现为腹痛、恶心、呕吐、胃肠道出血、发热、败血症以及乳酸性酸中毒，如果血流最终不能恢复，可导致严重并发症甚至死亡。随着血管闭塞范围的扩大、时间的延长，可引起肝功能恶化，加剧门静脉高压，出现食管胃底静脉曲张破裂出血、顽固性腹水、门静脉胆管病；PVT会增加肝移植后的病死率，对基础肝功能越差的患者影响可能越大，是否增加总体病死率尚有争议^[4]。

 

PVT的诊断方面，通过多普勒超声初筛，增强CT和MRI扫描有助于明确诊断；鉴别诊断方面，门静脉癌栓常表现为门静脉扩张、血栓强化、新生血管、临近血栓的肿瘤形成或血清甲胎蛋白水平＞1000 ng/dl，以上表现满足3个或更多，则考虑为门静脉癌栓^[5]。图2显示肝硬化慢性PVT所致的门静脉海绵样变性。

 

图2. 门静脉海绵样变

(A) 门静脉主干被源自门静脉血管的门体侧支替代，(B) 门静脉及其海绵样变，伴以新的侧支血管形成^[6]

 

病情评估方面，肝硬化PVT分期主要包括急性症状性和非急性症状性。严重程度主要包括附壁、部分性、阻塞性和条索化：Yerdel分级是当前最常用的PVT分级系统（表1）^[6]。

 

表1.PVT分级系统

 

03

肝硬化PVT的治疗

 

通过阻塞的门静脉再通及预防新生血栓形成，避免慢性血栓及血栓蔓延出现，预防并发症，延长患者生存期。治疗方法包括抗凝、溶栓、经颈静脉肝内门体分流术及手术治疗。

 

1

抗凝治疗适应证

 

《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》指出：急性症状性PVT、等待肝移植、合并肠系膜静脉血栓形成。伴有近期出血史、重度胃食管静脉曲张（GEV）、严重血小板减少症的肝硬化PVT患者应暂缓抗凝治疗^[1]。

 

2020年AASLD实践指南建议：对于近期（<6个月）肝内细小亚分支血栓或主干闭塞<50%的血栓可暂不治疗，连续每3个月1次的影像学观察；对近期主干完全或>50%闭塞的血栓，或肠系膜静脉血栓应抗凝治疗^[7]。

 

Baveno Ⅶ指南则建议：①近期完全或>50%闭塞的主干血栓，无论是否累及肠系膜上静脉；②有症状的PVT，无论血栓延伸范围大小；③等待肝移植者，无论血栓闭塞与否或延伸范围大小；④对主干闭塞<50%的患者，随访13个月出现进展或累及肠系膜上静脉应考虑抗凝^[8]。

 

2

抗凝治疗疗程

 

《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》指出：6个月抗凝治疗未达到血栓完全再通者，应尝试延长到12个月；在有肠系膜静脉血栓、肠道缺血或坏死病史、肝移植等待者、遗传性血栓形成倾向的患者中，应考虑长期抗凝治疗^[1]。

 

2020年AASLD实践指南建议：咨询专家意见^[7]。

 

Baveno Ⅶ指南则建议：①抗凝应至少持续6个月或直至血管再通；②等待肝移植患者至血管再通后需继续抗凝；②其他患者血管再通后考虑继续抗凝，但要权衡预防血栓复发的获益和出血风险间的平衡^[8]。

 

3

肝硬化PVT的治疗流程

 

对于肝硬化急性症状性PVT，一旦出现肠缺血或肠坏死表现，应及时联系外科医师商讨手术的必要性；对于肝硬化非急性症状性PVT，可根据严重程度、范围和动态演变，酌情考虑是否采取抗凝药物治疗（图3）^[1]。

 

图3. 肝硬化PVT的治疗流程

 

根据Baveno VII共识建议，肝硬化患者门静脉血栓形成的管理流程见图4^[6]。

 

图4. 肝硬化患者门静脉血栓形成的管理流程

 

4

国内外指南关于肝硬化PVT的管理推荐

 

国外指南关于肝硬化PVT的管理推荐见表2。

 

表2. 国外指南关于肝硬化PVT的管理推荐^[6]

 

肝硬化大多伴有血小板减少、凝血功能降低，因此肝硬化PVT抗凝治疗前，应充分评估出血风险。针对这一点，《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》建议如下^[1]：

 

共识17：存在GEV高危出血风险的肝硬化PVT患者，在抗凝治疗前，建议启用非选择性β受体阻滞剂和（或）内镜下治疗进行GEV破裂出血的一级预防。

 

共识18：既往有GEV破裂出血的肝硬化PVT患者，在抗凝治疗前，建议启用非选择性β 受体阻滞剂和内镜下治疗进行GEV破裂出血的二级预防。

 

5

不同抗凝药物的特点

 

表3.抗凝药物特点^[6]

 

6

抗凝药物类型的选择

 

抗凝药物包括维生素K 拮抗剂（VitK）、肝素和新型直接口服抗凝药物（DOAC）。VitK拮抗剂主要是华法林。常需密切监测INR，传统认为将INR升高至2.0～3.0 ULN为达标。终末期肝病患者本身INR已较高，此时准确监控华法林的使用尚不确定。

 

肝素类药物主要包括普通肝素、低分子肝素和磺达肝癸钠：低分子肝素发生肝素诱导血小板减少症和出血风险低于普通肝素，一般无需监测血小板计数，但肾功能不全者慎用。

 

DOAC包括直接Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班）和直接Ⅱa因子抑制剂（如达比加群），此类抗凝药物的安全性和有效性可能优于传统抗凝药。利伐沙班主要通过肝脏代谢，适用于Child-Pugh A级患者，慎用于Child-Pugh B或C级患者。

 

研究显示^[9]，对于肝硬化PVT的治疗，DOAC和VitK拮抗剂之间的出血风险类似。但DOAC与较高的PVT再通率相关（图5）。

 

图5. DOAC与Vit K拮抗剂的比较

 

7

抗凝过程中的出血管理

 

《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》建议：抗凝过程中发生出血事件，建议根据出血严重程度延缓使用或停用抗凝药物；发生消化道出血时应及早行内镜检查和治疗；发生致命性大出血时，及时使用拮抗剂，并进行红细胞、新鲜冰冻血浆、血小板输注等替代治疗^[1]。

 

8

经颈静脉肝内门体分流术

 

《肝硬化门静脉血栓管理专家共识（2020年，上海）》建议：肝硬化PVT患者行TIPS的适应证主要包括抗凝治疗效果欠佳或存在抗凝治疗禁忌证、合并PVT出血但常规内科止血疗效不佳、急性症状性PVT合并GEV出血^[1]。

 

04

总 结

 

肝硬化PVT发生率较高，影响预后，需要关注；抗凝治疗可以选择低分子肝素、VKA、DOAC，初始抗凝时一般首选低分子肝素，维持治疗则可以选择其中任一种。内科抗凝效果不好时，可选TIPS或外科取栓。

 

END

 

参考文献：
 

1. 中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组. 肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020年, 上海). 中华肝脏病杂志 2020; 28(12):999-1007

 

2. Stine JG, et al. PVT mortality and hepatic decompensation in patients with cirrhosis: A meta-analysis. WJH 2015;7(27):2774-80.

 

3. Chun HS, et al. Treatment of direct oral anticoagulants in patients with liver cirrhosis and portal vein thrombosis. Clin Mol Hepatol 2021;27:535-552

 

4. 王世美等. 直接口服抗凝药物在肝硬化并发门静脉血栓中的治疗进展. 临床肝胆病杂志 2023, 39(1): 199-204.

 

5. Intagliata NM, et al. Diagnosis, development, and treatment of portal vein thrombosis in patients with and without cirrhosis. Gastroenterology 2019;156(6):1582-99.

 

6. Odriozola A, et al. Portal vein thrombosis in the setting of cirrhosis: a comprehensive review. J Clin Med. 2022;11(21):6435

 

7. Northup PG, et al. Vascular liver disorders, portal vein thrombosis, and procedural bleeding in patients with liver disease: 2020 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2021;73(1): 366-413.

 

8. de FRANCHIS R, et al. Baveno VII － Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol 2022;76(4):959-974.

 

9. Koh JH, et al. Efficacy and safety of direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonist for portal vein thrombosis in cirrhosis: A systematic review and metaanalysis. Dig Liver Dis 2022;54:56-62.

 

 

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