编者按

 

普通人群中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率约为29%，其中有20%的NAFLD患者会进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），但仅有5%的NASH会自发消退；NASH患者发生肝细胞癌（HCC）的比例为6%-7%，而肝硬化患者发生HCC的比例高达4%-27%。NAFLD/NASH相关肝硬化由于缺乏典型脂肪性肝炎的组织学表现以及临床特征，曾被错误地归结为伴有代谢紊乱的隐源性肝硬化。早期有很多（>60%）病因不明的隐源性肝硬化病例，肝病学界并未认识到是由NAFLD/NASH所致，基于这部分病例多数有肥胖、糖尿病、代谢综合征等脂肪肝的危险因素，在主观上扩大至将以往几乎所有的隐源性肝硬化都是由NAFLD/NASH所致，一度被误认为是“耗竭型”NASH，甚至多个国内外指南将NAFLD/NASH相关肝硬化归类为有肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病和（或）NAFLD病史的隐源性肝硬化。在刚刚结束的第十二届全国疑难及重症肝病大会上，杭州师范大学附属医院施军平教授针对NAFLD相关肝硬化与隐源性肝硬化进行了精彩辨析。现将内容整理成文，以飨读者。

 

NAFLD/NASH相关肝硬化并不等同于隐源性肝硬化

 

NASH相关肝硬化与隐源性肝硬化在临床特征上存在显著差异：NASH肝硬化与隐源性肝硬化相比，有更高的代谢共病率（糖尿病分别为50.7%和30.2%，肥胖分别为65.5%和42.3%）；NASH肝硬化与隐源性肝硬化相比，进展为HCC的比例更高，分别为18%和13.4%；NASH肝硬化患者发生肝性脑病、腹水、腹腔感染、消化道出血等临床不良结局以及肝移植发生率与隐源性肝硬化相似，但进展为不良结局的速率较隐源性肝硬化更慢，分别为19.4±0.7和12.0±0.8个月。

 

因为NAFLD并非是一个孤立的疾病，而是代谢异常在肝脏的表现。NAFLD与其伴随的肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、血脂异常共病等作为代谢综合征的组分，互为因果，相互影响，共同促进肝硬化、HCC、冠心病、慢性肾病和结直肠肿瘤等肝外恶性肿瘤的高发。因此，国际专家小组建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），相关专家共识于2020年发表在J Hepatol杂志。

 

该专家共识首次提出了MAFLD相关肝硬化的诊断标准：肝硬化患者既往或当前存在符合MAFLD诊断标准代谢异常风险因素聚集，且至少符合以下条件之一：1）既往肝活检证实存在MAFLD；2）既往肝脏影像学检查提示脂肪肝。应询问既往饮酒史，以评估是否并存MAFLD和酒精性肝病。新的定义不再称其为隐源性肝硬化，即使无或小于5%肝脂肪变性的肝硬化患者只要符合MAFLD的新定义，也将其诊断为MAFLD相关肝硬化。因为随着疾病进展，在已经发展为肝硬化的患者中，肝脂肪变可以完全消退，临床中往往在肝脏脂肪变性、炎症和肝细胞损伤等典型组织学征象消失后的晚期才被确诊，但这部分患者与典型MAFLD相关肝硬化患者具有相同的代谢功能障碍表型，应该被纳入MAFLD疾病谱。

 

美国器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）数据库显示2002-2016年等待肝移植的44462例肝硬化患者中，NASH相关肝硬化的比例从1%增加到16%，而隐源性肝硬化比例从8%下降到4%。对意大利、荷兰、西班牙和英国等欧洲4个数据库136703例患者的数据进行回顾性分析，平均随访时间为3.3年（IQR：1.8-5.3），NAFLD/NASH相关肝硬化的发生率为0.76/1000人-年。

 

NAFLD/NASH相关肝硬化的危险因素

 

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ALT升高的NAFLD患者的肝硬化发病风险显著增加

 

有研究利用美国National VA Corporate Data Warehouse（CDW）和退伍军人管理局中心癌症登记处（VA Central Cancer Registry，VACCR）数据库，纳入2003-2008年间3522例肝脂肪变+ALT正常、15419例肝脂肪变+ALT升高、9267名无肝脂肪变+ALT正常的患者，平均随访8.4±2.7年，对3组患者肝硬化的发生率进行比较，ALT升高的NAFLD患者的肝硬化发病率为3.85（3.50-4.23）/1000人-年，5年和8年时的肝硬化累积发生率分别为14.5%和24.1%，均显著高于其他两组。

 

来自NASH临床研究网络（Clinical Research Network，CRN）的一项经肝活检证实的534名NAFLD患者研究显示转氨酶正常NAFLD患者发生F2-3期肝纤维化的代谢危险因素为2型糖尿病和低密度脂蛋白胆固醇水平，发生肝硬化的代谢危险因素为BMI。

 

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NAFLD患者合并的代谢因素越多，肝硬化的发生风险越高

 

美国一项回顾性队列研究纳入2004-2008年间的271906名退伍军人，旨在评估糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常等代谢因素对NAFLD患者疾病进展为肝硬化和HCC的影响。在平均9年的随访中，有22794名发展为肝硬化，253名发展为HCC。与无或1个代谢因素的患者相比，存在2、3、4个代谢因素的患者进展为肝硬化或HCC的调整后风险比分别为1.33、1.61和2.03，存在3个和4个代谢因素的患者发生HCC的调整后风险比分别高达2.57和3.95。

 

NAFLD相关肝硬化的临床转归

 

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肝脏临床事件发生风险

 

两项分别使用simtuzumab和selonsertib治疗NASH相关代偿性肝硬化的大型、随机、安慰剂对照研究中，在基线和第48周时，采用NASH CRN、Ishak分类和机器学习方法评估肝纤维化。在1135名患者中，709名（62%）患者为Ishak 6期纤维化，中位增强肝纤维化评分（ELF）和肝脏硬度值（LS）分别为10.66和21.1 kPa。中位随访期间16.6个月，71例（6.3%）发生肝脏相关事件[包括肝功能失代偿（需要临床治疗的腹水、2 级或以上肝性脑病、门静脉高压相关的消化道出血）；肝移植、移植资格（MELD ≥15）]以及各种原因死亡的风险显著高于Ishak 5期纤维化患者。在NASH代偿性肝硬化患者，肝纤维化的缓解与肝脏相关并发症的减少有关。

 

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肿瘤发生风险

 

瑞典一项研究纳入全国1966-2016年期间经活检证实为NAFLD的8892例患者，与年龄、性别、地域等因素相匹配的39907例对照组进行对比分析。中位随访时间为13.8年，1691例NAFLD患者发生肿瘤，与对照组相比，NAFLD患者的总体肿瘤发病率增加1.27倍（10.9对比13.8/1000人-年），主要为HCC（HR：17.08）。单纯性肝脂肪变（NAFL）、NASH、NASH伴肝纤维化和肝硬化人群的总体肿瘤发病率分别为0.8/1000人-年、1.2/1000人-年、2.3/1000人-年和6.2/1000人-年，如果同时合并糖尿病，NAFLD肝硬化患者肿瘤发生风险更高。

 

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死亡风险

 

瑞典一项研究纳入全国1966-2017年期间经活检证实为NAFLD的10568例患者，与年龄、性别、地域等因素相匹配的49925例对照组进行对比分析。中位随访时间为14.2年，4338例NAFLD患者死亡，与对照组相比，NAFLD的所有阶段都与高死亡风险相关，风险随着疾病严重程度而增加，NAFL、NASH、NASH伴肝纤维化和肝硬化人群的死亡风险分别增加71%、114%、144%和279%。NAFLD患者和对照人群相比，全因死亡风险增加93%（28.6例/1000人-年对比16.9例/1000人-年）。

 

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肝移植及移植后风险

 

有研究利用2002年-2016年的美国器官共享网络数据，对NASH相关肝硬化（n=7935）、隐源性肝硬化（n=6087）、酒精性肝硬化（n=16810）和自身免疫性肝炎肝硬化（n=2734）患者的肝移植率进行比较，NASH相关肝硬化、隐源性肝硬化、酒精性肝硬化和自身免疫性肝炎肝硬化患者3年的死亡或恶化累积发病率分别为29%、28%、28%和24%，5年累积肝移植率分别为54%、52%、48%和51%。

 

对其中NASH相关肝硬化（n=128）、隐源性肝硬化（n=189）、酒精性肝硬化（n=300）和自身免疫性肝炎肝硬化（n=118）患者的存活率和移植物死亡率进行比较，NASH相关肝硬化、隐源性肝硬化、酒精性肝硬化和自身免疫性肝炎肝硬化患者的25%死亡率发生时间分别为3.5个月、9.5个月、13.4个月和32.4个月，25%移植失败发生时间分别为2个月、5.4个月、8.2个月和28.9个月。

 

新药治疗NASH相关肝硬化的临床试验

 

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emricasan治疗失代偿期NASH相关肝硬化

 

Caspase介导的细胞凋亡和炎症反应与肝脏疾病的进展有关，emricasan是一种pan-caspase抑制剂，可降低NASH患者的血清凋亡和肝脏炎症标志物。然而，?项双盲、安慰剂随机对照研究纳入263例严重门脉高压（HVPG≥12 mmHg）的NASH肝硬化患者，应用emricasan或安慰剂治疗48周，结果表明，emricasan并没有减少失代偿事件的发生，也没有改善有失代偿期肝硬化病史患者的肝功能，所以，emricasan治疗NASH失代偿期肝硬化安全但无效。

 

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selonsertib治疗NASH相关代偿期肝硬化

 

selonsertib是一种凋亡信号调节激酶1（ASK1）抑制剂，当被氧化应激激活时，ASK1通过丝裂原活化蛋白激酶途径发出信号，终止于效应激酶p38和c-Jun N-末端激酶，介导肝脏中的促炎以及促纤维化过程。在NASH和桥接纤维化（F3，STELLAR-3）或代偿期肝硬化（F4，STELLAR-4）患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验中，患者以2:2:1的比例随机接受selonsertib 18 mg、selonertib 6 mg或安慰剂，每天一次，持续48周，主要疗效终点为48周时纤维化改善≥1期且NASH未恶化的患者比例，结果，在STELLAR-3中，分别在10%、12%和13%的患者中观察到纤维化改善而NASH没有恶化，STELLAR-4中，分别有14%、13%和13%的患者达到主要终点。两项试验均未达到主要疗效终点。

 

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正在进行BI 685509治疗NASH相关肝硬化伴临床显著性门静脉高压的临床研究

 

BI 685509是一种不依赖一氧化氮（NO）的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂，可以激活未受损的sGC以及氧化的sGC生成cGMP，恢复内皮功能。在硫代乙酰胺（TAA）诱导肝硬化门静脉高压大鼠模型中，BI685509急性治疗可以使天狼猩红形态计量（SRM）减少46%，表明在治疗给药背景下纤维化消退的可能性升高。BI 685509可以使动物模型的肝纤维化显著减轻，门脉压力显著下降，支持对其用于治疗肝硬化门静脉高压进行临床评估。我们正在进行BI 685509治疗NASH相关肝硬化伴临床显著性门静脉高压随机开放平行对照研究，主要终点为BI685509治疗8周后HVPG相对于基线的变化百分比，期待研究结果。

 

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生活方式干预对NASH相关肝硬化的影响

 

一项西班牙前瞻性、多中心、非对照的探索性研究，纳入代偿性肝硬化、门脉高压（HVPG≥6 mmHg）和BMI≥ 26 kg/m²的50例患者，进行为期16周的强化生活方式干预（个体化的低热量正常蛋白质饮食和60分钟/周的体育活动），并测量干预前后的HVPG、体重和人体成分、脂肪因子、健康相关的生活质量和安全数据，结果表明，患者的HVPG显著下降（下降1.7 mmHg，-10.7%），HVPG下降与体重减轻相关，其中，体重减轻超过10%患者的HVPG下降最为显著。

 

NAFLD相关肝硬化的管理：高风险人群筛查

 

NAFLD患者纤维化的存在和进展，与肝硬化相关不良临床预后和死亡密切相关，因此需对纤维化高危人群进行早期筛查，以便于早期干预，减缓疾病进展。

 

FIB-4指数和NAFLD纤维化评分（NFS）可方便疾病风险分层管理，NFS<–1.455、FIB-4<1.30的NAFLD患者评定为低风险，占所有患者的55-58%，NFS为–1.455~0.672、FIB-4为1.30~3.25的NAFLD患者评定为中风险，占所有患者的30%，NFS>0.672、 FIB-4>3.25或者>65岁患者的NFS>0.12、FIB-4>2.0，则评定为高风险，占所有患者的12-15%。

 

采用英国卡姆登/伊斯灵顿（Camden/Islington）的转诊模式，将FIB-4+ELF作为NAFLD肝硬化人群的无创筛查路径后，可以将不必要的转诊减少80%，进展期肝纤维化的诊断率提高5倍，肝硬化的诊断率提高3倍。如果NAFLD患者的FIB-4<1.30，则判定为显著肝纤维化（F3肝纤维化）的风险较低，如果FIB-4>3.25，则判定为显著肝纤维化的风险较高，如果FIB-4为1.30-3.25，需要结合ELF，如果ELF>9.5，则判定为显著肝纤维化的风险较高，如果ELF<9.5，则判定为显著肝纤维化的风险较低。显著肝纤维化风险较高的患者需要转诊至肝病专科，而风险较低者由初级医疗中心继续管理，不需要转诊。

 

基于MAFLD/NASH相关肝硬化的不良结局，以及尚无有效的治疗药物，对肝纤维化的高危人群进行早筛、早防、早治是当前最佳的策略。针对NAFLD的分层分级、多学科、全流程诊疗管理模式，以患者为中心，通过FIB-4指数和NFS，可以对NAFLD患者进行疾病风险的分层，筛查出进展期肝纤维化的中-高危人群，转诊至脂肪肝专病/专科门诊，进一步进行肝脏瞬时弹性成像检测等系统评估和疾病风险分层。对于低风险人群，主要是通过积极的生活方式干预措施，预防进展至NASH，管理合并症，减轻体重；对于中风险人群，在上述生活方式干预措施的基础上，应用维生素E/吡格列酮等治疗，期望使NASH消退，肝纤维化减轻和逆转；对于高风险人群，除了上述低风险和中风险人群的干预措施，还要预防失代偿，降低肝脏相关死亡风险。

 

小 结

 

MAFLD新定义的提出，表明MAFLD相关肝硬化不再是一种“隐源性肝硬化” ，两者隶属两个不同概念。MAFLD相关肝硬化是NAFLD肝硬化中伴随代谢紊乱的子集，且较NAFLD更能准确反映脂肪性肝病的疾病本质，它更能正确阐述疾病的病理生理学特征，认识到代谢功能障碍对双重病因患者的重要影响。MAFLD 相关肝硬化新定义和诊断标准的提出利于积极的诊断，MAFLD相关肝硬化治疗应重视代谢疾病的协同管理，探索分层分级、多学科、全流程诊疗管理模式。

 

 

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