钇[90Y]树脂微球选择性内放射治疗（90Y-SIRT）是一种局部微创治疗手段，近20年来的临床应用已证实了其疗效及安全性，对于无法切除或消融、肝功能代偿和全身状况良好的无远处转移的肝细胞癌（HCC），90Y-SIRT可有效控制肿瘤进展，显著延长患者生存时间。关于钇90微球SIRT的研究数据不断发布。《国际肝病》精选2项最新研究，分别是阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合90Y治疗HCC的机制与临床试验，以及 90Y-SIRT治疗肝内胆管细胞癌的真实世界经验的多中心回顾性研究，特邀中国大陆首位钇-90督导医师——清华大学附属北京清华长庚医院肝胆介入科张琳教授，对研究结果进行精彩点评与解读。

 

研究1

阿替利珠单抗-贝伐珠单抗联合90Y治疗肝细胞癌的机制与临床试验

 

 

研究背景

 

免疫治疗极大丰富了晚期HCC的治疗策略。IMbrave150研究将PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗确立为不可切除HCC患者的一线治疗新标准。然而，对于有门静脉癌栓形成但没有肝外转移的中期或晚期HCC患者，90Y经动脉放射栓塞（90Y-TARE），即钇90-SIRT被认为是首选治疗方法。本文讨论了关于在HCC中使用90Y-SIRT的主要证据、免疫治疗最新进展，以及将抗VEGF、90Y-SIRT和免疫治疗联用的临床前理论基础。

 

90Y-SIRT在HCC中的作用

 

与TACE和经动脉栓塞术（TAE）不同，90Y-SIRT对肝动脉的栓塞程度最小。特别是，不可切除的HCC患者中三分之一存在静脉癌栓形成，这是TAE和TACE的禁忌证，但不是90Y-SIRT的禁忌证。

 

两项III期研究比较了在HCC使用90Y-SIRT和索拉非尼获得的结果。在随机SARAH试验中，入选局部晚期HCC（无肝外转移的BCLC-C型）或初始诊断的不适合手术切除或肝移植的HCC，或接受热消融治疗或2次TACE治疗失败或抵抗的HCC。237例患者被随机分配到90Y-SIRT组，222名患者被分配到索拉非尼组（400 mg，每日两次）。两组的中位总生存期（mOS）没有显著差异（90Y-SIRT组8个月 vs. 索拉非尼组9.9个月；P=0.18）。90Y-SIRT相对索拉非尼的非劣效性在所有亚组中均得到证实，门静脉受侵患者亦如此。重要的是，90Y-SIRT的耐受性明显优于索拉非尼。

 

SIRveNIB是一项比较90Y-SIRT和索拉非尼（400 mg，每日两次）的3期试验，纳入局部晚期HCC（BCLC B或C，无肝外疾病）的亚太患者，无论是否有门静脉癌栓形成。182例患者随机接受90Y-SIRT治疗，178名患者接受索拉非尼治疗。与SARAH试验一致，两组的中位OS没有显著差异（8.8个月vs. 10个月，P=0.36）。安全性分析再次证实，与索拉非尼相比，90Y-SIRT安全性更好。在SARAH和SIRveNIB试验中，与索拉非尼（SARAH 12%，SIRveNIB 1.9%）相比，90Y-SIRT（SARAH 19%，SIRveNIB 23.1%）的客观缓解率（ORR）更高，达到完全缓解（CR）的患者比例也更高。一项回顾性研究始终表明90Y-SIRT和索拉非尼的OS结果相似，但ORR和CR率更高（90Y-SIRT 14% vs.索拉非尼 0%）。值得注意的是，90Y-SIRT实现了转化降期，使2例患者接受了肝移植。此外，一项成本效益分析显示，90Y-SIRT的治疗成本低于索拉非尼。鉴于这一证据，90Y-SIRT成为肝功能评估（Child-Pugh A-B7）但不适合手术或其他局部治疗的中期（BCLC-B）或局部晚期（BCLC-C，无肝外受累）HCC患者的治疗选择。

 

钇90微球SIRT、抗VEGF与免疫治疗联合策略的机制

 

VEGF促进肿瘤血管形成并具有免疫抑制作用。特别是，高水平的VEGF诱导肿瘤浸润性CD8+T细胞表达PD-1和其他抑制分子，如Tim-3、CTLA-4和Lag-3。许多临床前研究证明了放疗和抗VEGF药物的组合具有增强肿瘤应答的作用。SIRT可以很好地保留并增加释放肿瘤抗原的数量，并已证明与免疫疗法有协同作用。HCC患者在缺乏ICIs的预测性生物标志物的情况下，联合用药策略是克服原发性耐药的一种有效的方法。90Y-SIRT、免疫治疗和抗VEGF间协同作用机制见图1。

 

图1. 90Y-SIRT、免疫治疗和抗VEGF间协同作用机制

 

90Y-SIRT联合系统性疗法治疗HCC的主要临床试验

 

试验列表见表1。

 

表1. 研究90Y-SIRT联合系统性疗法治疗HCC的主要临床试验

 

结论与启示

 

在临床前模型或临床试验中，抗VEGF被证明在许多方面与放疗和免疫治疗有协同作用。免疫联合放疗已在其他癌种中开发和应用。90Y-SIRT是不适合其他局部治疗的BCLC-B患者或患有门静脉癌栓形成且无肝外转移的BCLC-C患者的主要治疗手段。抗VEGF、90Y-SIRT和免疫治疗联用策略有可能克服单一治疗手段耐药的局限性，因此值得进一步研究。

 

HCC肿瘤免疫微环境异质性很强，这可能是免疫检查点抑制剂获得不一致结果的部分原因。识别能从免疫治疗中有最大获益的患者至关重要，但仍缺乏可靠的应答标志物。放疗和VEGF抑制与免疫治疗具有公认的协同作用，主要与增强抗原呈递和减少免疫抑制、免疫浸润有关。因此，联合免疫检查点抑制剂、抗VEGF和90Y-SIRT这3个治疗策略，有望克服单一治疗手段时观察到的原发性耐药。

 

张琳教授点评

 

目前肝癌已进入综合治疗的时代，既要考虑对肿瘤的局部控制，还要考虑到对全身的潜在转移复发风险的控制。阿替利珠单抗-贝伐珠单抗（T+A）作为晚期肝癌的重要一线治疗方案已得到广泛认可。而钇90作为中晚期肝癌局部治疗的重要手段，对肿瘤的局部控制效果明显，但还需要联合系统治疗药物。目前有研究认为，钇90治疗肝癌可以有效保留并释放肿瘤抗原。所以从机制角度，钇90与免疫治疗联合应用，能够起到更好的协同效应。

 

目前90Y-SIRT联合系统性疗法治疗HCC的主要临床试验正在进行中，此外有两项3期研究比较了在HCC中使用90Y-SIRT和索拉非尼获得的结果。虽然在这项研究中OS没有差别，但ORR和CR率更高，另外从经济效益和患者获益方面，钇90的不良反应更低、性价比更高。钇90联合免疫治疗能否让HCC患者在局部控制和全身控制方面得到更大的获益，让我们期待更多数据的发布。这些研究都具有重要意义，如果未来取得比较好的疗效，有望将肝癌治疗提升到更高的水平，使患者病情得到更好的控制。

 

研究2

90Y-SIRT治疗肝内胆管细胞癌的真实世界经验：一项多中心回顾性研究

 

研究背景

 

肝内胆管细胞癌（iCCA）治疗选择有限，亟待新的基于导管的介入治疗方法。目前，90Y-SIRT可以丰富手术或化疗以外的治疗选择。这项研究通过对5个三级医疗中心的患者数据进行回顾性研究，旨在确定与接受90Y-SIRT治疗的iCCA患者中位总生存期（mOS）改善相关的因素。

 

研究方法

 

128例iCCA患者（女性：47.7%；男性：52.3%；平均年龄61.1±13.4岁）共进行了138次90Y-SIRT。收集了临床数据、影像学特征和90Y-SIRT治疗报告，以及在90Y-SIRT治疗后3、6、12个月进行的RECIST 1.1分析数据。患者分析流程见图2。使用KM生存曲线和对数秩检验比较不同亚组之间的mOS。

 

图2. 患者分析流程

 

研究结果

 

基线特征、90Y-SIRT治疗前的治疗方法见表2、表3。25.4%的患者将90Y-SIRT作为一线治疗，38.4%作为二线治疗，36.2%作为补救治疗。接受一线、二线和补救性90Y-SIRT治疗的患者，3个月后疾病控制率（DcR）分别为68.6%、52.8%和54.0%，6个月后分别为31.4%、15.1%和12.0%，1年后分别为17.1%、5.7%和6.0%。在接受90Y-SIRT作为一线、二线和补救治疗的患者中，mOS分别为12.0个月（95%CI：7.6-23.4）、11.8个月（95%CI：9.1-16.6）和8.4个月（95%CI：6.3-12.7）。三组间没有观察到显著差异（P=0.15）。肝肿瘤负荷对mOS没有显著影响（P=0.12）。典型病例见图3。不同治疗线的生存曲线见图4。多因素Cox回归分析的森林图见图5。

 

表2. 基线特征

 

表3. 90Y-SIRT治疗前的治疗

图3. 病例

 

64岁男性，患有4期iCCA并伴有淋巴结转移。初始MRI显示右肝叶中的乏血供肿瘤（A，见红色箭头），在随后的介入前血管造影中有微弱的造影剂摄取并进行MAA注射（B，见红色箭头）。27天后进行了右肝动脉的放射栓塞（4.64 GBq）。放射栓塞后126天的介入后MRI显示部分肿瘤反应（C，见红色箭头）。患者在176天后死亡。

 

图4. 分析队列中不同治疗线的Kaplan-Meier生存曲线

 

图5. 多变量Cox回归分析的森林图

 

研究结论与启示

 

在这项回顾性多中心研究中，对于进展期iCCA，二线和补救性90Y-SIRT治疗可能是重要的治疗选择，具有较高的疾病控制率，且有利于延长患者的mOS。特别是血供较丰富的肿瘤类型患者显示出更长的mOS。有一些在研研究探索90Y-SIRT作为一线治疗的价值，还应开展前瞻性研究，探索其在疾病晚期治疗阶段的潜在获益。

 

张琳教授点评

 

肝内胆管细胞癌是影响国民健康的重大疾病。同时，胆管癌的治疗比较棘手，治疗手段有限，特别是有肝内转移或无法手术切除的患者，目前的主要治疗方法是基于全身化疗等的手段，但化疗治疗效果有限。钇90作为很重要的肝脏肿瘤的局部治疗手段，有望在胆管细胞癌中发挥重要作用。这项研究给我们带来了更多的信心和证据，验证了钇90在肝内胆管细胞癌的治疗价值，显示其在一线、二线和补救治疗都获得较好的肿瘤局部控制力和生存获益。

 

此外，这项研究给我们几点启示。首先，研究主要在欧洲开展，有1/4的患者将钇90作为一线治疗，充分说明钇90在胆管细胞癌中的价值已得到国际认可。其次，一线、二线和补救治疗的OS递减，提示患者越早使用，获益更大，希望更多肝内胆管细胞癌患者能够更早期使用钇90，从而得到更大的获益。

 

最后，未来还有更多领域可以探索：一是在一线治疗可以做相关的对照性研究，进一步验证钇90作为一线治疗的价值。第二，考虑到胆管细胞癌更容易出现复发转移，未来应进一步探索钇90联合系统治疗药物（包括与化疗、靶免联合）在胆管细胞癌中的应用价值，使患者得到更长的生存获益。

 

参考文献

 

1. Alessandro Di Federico, Alessandro Rizzo, Riccardo Carloni, Andrea De Giglio, Riccardo Bruno, Dalia Ricci & Giovanni Brandi (2021): Atezolizumab-bevacizumab plus Y-90 TARE for the treatment of hepatocellular carcinoma: preclinical rationale and ongoing clinical trials,Expert Opinion on Investigational Drugs, DOI: 10.1080/13543784.2022.2009455

 

2. Benedikt M. Schaarschmidt, Roman Kloeckner, Thomas Dertnig et al. Real-life experience in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma by 90Y radioembolization: A multicenter retrospective study.Journal of Nuclear Medicine, published on November 3, 2022 as doi:10.2967/jnumed.122.264598

 

 

专家简介

 

张琳教授

 

北京清华长庚医院肝胆胰中心介入科副主任医师、肝胆外科博士、副教授

 

中国医师协会介入分会全国委员

 

中国医师协会介入分会数字智能化介入诊疗专委会副主委

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会常委

 

世界华人肿瘤医师协会微创介入专业委员会常委兼秘书长

 

亚太门静脉高压联盟（APPHA)秘书长

 

中国门静脉高压联盟秘书长

 

中国人体健康科技促进会门静脉高压专业委员会秘书长

 

中国研究型医院协会出血专业委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤微创专业委员会委员

 

中国研究型医院学会介入医学专委会委员

 

中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会门静脉高压专家委员会常委

 

北京健康促进会门静脉高压多学科专家委员会常委

 

北京市医学会介入医学分会委员

 

 

声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。