编者按

 

近年来，免疫治疗在晚期肝癌的临床治疗中取得了突破性进展，然而值得注意的是，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效仍然有限。为了进一步提高患者的疗效，联合治疗方案已经在全球范围内展开。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，中国香港天下仁心医疗集团主席、北京解放军总医院第五医学中心联合中国香港天下仁心医疗集团肝病与移植中心共同主任廖家杰教授作口头发言，报告了关于“双免联合”——STRIDE方案的最新研究结果（大会摘要号：4004），解释了HIMALAYA III期临床研究中治疗相关的免疫介导的不良事件（imAEs）与患者临床结局的关系。本刊在大会现场特邀请廖家杰教授进行了深度访谈，现将主要内容整理如下。

 

《国际肝病》

众所周知，STRIDE方案是全球首个获得美国FDA批准的肝癌双免疫疗法，那么您认为与其他一线治疗方案相比，双免联合方案在晚期肝癌患者中具有哪些主要优势？我们如何为晚期肝癌患者选择适合他们的一线治疗方案？

 

廖家杰教授：美木单抗+度伐利尤单抗（tremelimumab plus durvalumab，简称“T＋D”）是CTLA-4和PD-L1抑制剂的组合。基于2022年6月份发表于N Engl J Med子刊的HIMALAYA III期临床研究结果[NEJM Evid. 2022; 1(8): 1-12.]，该方案已经在美国、欧洲以及日本注册成为晚期肝癌的一线治疗选择，同时，我国《2022年CSCO原发性肝癌诊疗指南》中也将“T＋D”作为一线治疗晚期肝癌的1A类证据的一级推荐。

 

那么，在现有晚期或不可切除肝癌的一线治疗方案中，“T＋D”双免联合方案具有怎样的优势？首先，我们都知道，绝大部分肝癌患者具有慢性肝病史，临床上多合并有肝硬化、门静脉压力增高等问题，此时如果用到一些抗血管生成药物，例如抑制血管生成药物贝伐珠单抗（bevacizumab），那么患者有上消化道出血的风险，而“T＋D”双免联合方案就不会出现这种问题。

 

其次，在HIMALAYA III期临床研究中，我们进行了长达三年的随访追踪，远远超出了一般性临床研究的随访时间。我们从随访数据可以看到，“T＋D”双免联合方案治疗的晚期肝癌患者可以活到3年、4年、5年，我们生存期最长的一例患者目前已经达到了57个月的长期生存。这在以往是不可能发生的事情。值得一提的是，有些患者用了“T＋D”双免治疗方案后，其肿瘤显著缩小，其中部分甚至达到了完全缓解（CR）。这样就使得很多完全失去手术机会的患者重新获得了手术切除的机会，从而达到肿瘤的根治。这也是“T＋D”双免治疗方案为晚期或不可切除肝癌患者提供了一个新的治疗方向。

 

第三，众所周知，我国大部分的肝癌患者都是慢性乙型肝炎进展导致。我们现在方方面面的数据已经显示，与欧美国家由脂肪肝、酒精肝所导致的肝癌相比，乙肝相关肝癌对于免疫治疗具有更好的治疗反应，这也是我们在在HIMALAYA III期临床研究的全球性数据中发现，中国患者的数据要优于欧美其他国家的原因。

 

《国际肝病》

您在本届ASCO年会上口头报告了一项研究，关于“T＋D”治疗相关的免疫介导的不良事件（imAEs）与患者临床结局的关系。请您为我们详细介绍一下该项研究？

 

廖家杰教授：治疗相关的imAEs是一个很重要的临床研究课题，因为自从“T＋D”方案注册成功之后，很多临床专家不免担心采用双免联合刺激机体的免疫系统，产生激活的免疫反应，这是否会同时导致更多的免疫过敏反应，例如皮肤炎、肺炎、肝炎以及其他自身免疫系统过激的反应。我们在此次ASCO大会上报告的这项研究正是要探讨这一问题。

 

共有388名患者（STRIDE组）和388名（D组）被纳入分析（图1）。使用Kaplan–Meier方法估计中位生存时间（mOS）和总体生存（OS）率。使用Cox模型计算imAE对于OS的风险比，并根据病因（HBV/HCV/其他）、ECOG（0/1）和大血管侵犯（是/否）对患有imAE的患者进行分层。

 

图1. 研究设计流程图

 

结果表明，STRIDE组中分别有139例（35.8%）、49例（12.6%）和22例（5.7%）患者出现了任何级别的imAE、3/4级imAE和导致停药的imAE；D组分别为64例（16.5%）、25例（6.4%）和10例（2.6%）。需要高剂量类固醇（≥40 mg/d强的松）控制的imAE，两组分别有 78例（20.1%）和37例（9.5%）。

 

分析显示，在STRIDE组中有imAE的患者较无imAE的患者，OS有进一步改善（HR=0.73，95%CI：0.56-0.95），有imAE的患者的6个月、12个月和24个月的OS率均高于无imAE的患者（图2）；然而，在D组中imAE和OS之间没有明显关联，这可能与样本量较小有关。

 

图2.STRIDE组和D组中imAE对总体生存（OS）率的影响

 

按照是否出现imAE对STRIDE组患者进行分层分析，结果显示，出现imAE的患者的3年生存率高于无imAE的患者（36.2% vs. 27.7%，图3）。

 

图3. STRIDE治疗后出现或无imAE的患者之间3年总体生存（OS）率比较

 

综上所述，这项研究的数据提示我们：首先，STRIDE方案相关的imAE通常是低级别的，并且是可控的；其次，从imAE与患者结局来看，与其他的免疫检查点抑制剂相一致——即有imAE的患者OS率更高，这是好事，并不是坏事；第三，大部分imAE出现在治疗的前三个月。所以，我们可以看到STRIDE具有良好的安全性，是值得在晚期肝癌，尤其是不可切除的肝癌患者中应用的。

 

《国际肝病》

双免联合方案的成功具有怎样的临床意义，未来肝癌治疗的疗效能够进一步提高吗？

 

廖家杰教授：肿瘤是人体细胞在多种因素的影响下，产生一系列的基因突变而形成的肿瘤细胞的异常增殖，并通过基因突变同时抑制了机体的免疫系统对它的清除作用。肿瘤免疫治疗的理论基础就是是通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长，打破免疫耐受的治疗方法。简而言之，肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制，从而重新唤醒免疫细胞来清除癌细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向。

 

HIMALAYA临床研究只不过是为我们开启了肝癌免疫治疗的大门，往后我们还要进一步优化免疫治疗方案，在增强免疫治疗对肿瘤控制的同时，减低它的不良反应；我们还要探索如何筛选对免疫治疗应答的患者，如何在临床上合理地应用，最终使患者进入一个治愈的阶段。所以，我们现在才刚刚开始，在未来的10年、15年、20年，希望可以看到中晚期肝癌患者也可以实现痊愈。

 

END

 

原文链接：George Lau, Ann-Lii Cheng, Bruno Sangro, et al. Outcomes by occurrence of immune-mediated adverse events (imAEs) with tremelimumab (T) plus durvalumab (D) in the phase 3 HIMALAYA study in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). ASCO 2023 Abstract 4004

 

 

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