编者按

 

胆道肿瘤（BTC）是一种预后很差的消化道恶性肿瘤。吉西他滨联合顺铂（GC）一直以来是晚期BTC的标准治疗手段。近年来，在GC化疗的基础上联合以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICIS），被证实可以提高客观缓解率（ORR），但疗效及预后的预测标志物方面的分析并不深入。海军军医大学第三附属医院袁振刚教授团队发起了一项评价信迪利单抗联合GC治疗初治BTC的II期单臂临床研究，并对疗效及预后的生物标志物进行了多组学的分析。在刚刚闭幕的2023年ASCO大会上，袁振刚教授公布了研究结果，ORR为36.7%，mPFS和mOS分别达5.1个月和15.9个月，没有新的安全性信号。研究结果显示，PD-1单抗联合GC方案能够提高进展期BTC患者的疗效及预后，并具有良好的安全性。

 

 

研究方法

 

在这项单组、II期研究（试验注册号:ChiCTR2000036652）中，分别在第1天和第8天给予吉西他滨（1000 mg/m2）加顺铂（25 mg/m2），同时在每个21天周期的第1天给予200 mg信迪利单抗，持续6-8周，随后单独给予信迪利单抗，最长持续2年。主要终点是总生存期（OS）。次要终点是ORR、无进展生存期（PFS）和疾病控制率（DCR），使用RECIST V.1.1标准进行评估。评估与临床缓解相关的多组学生物标志物，作为探索性终点。

 

研究结果

 

在2020年8月至2022年5月期间纳入30例患者，构成了意向性治疗人群。至数据截止时（2022年5月8日；随访期结束），中位随访持续时间为12.3个月（95%CI：9.1-16.0），信迪利单抗加化疗中位治疗周期数为5.5。15例（50%）患者接受了6-8个周期的联合治疗，其余15例接受了少于6个周期的治疗。化疗与信迪利单抗的中位治疗持续时间分别为4.3个月和4.9个月。18例患者在联合治疗期间经历了疾病进展，9例完成了6-8个周期的联合治疗方案治疗，并单独使用信迪利单抗作为维持治疗；在此期间，6例出现疾病进展，3例仍在接受信迪利单抗治疗。共有5例（17%）患者继续接受研究治疗，没有出现疾病进展（图1）。

 

图1. 试验流程

 

患者平均年龄为56.5岁。ECOG评分为0-1的患者占96.66%（29/30）；30例患者中18例（60%）为男性，25例（83.3%）为转移性疾病。肝内胆管细胞癌多为原发性肿瘤（28/30，93.3%）。通过免疫组学（IHC）染色或基于NGS的测试，所有患者均呈现微卫星稳定状态（MSS）（表1）。

 

表1.患者的基线人口统计数据

 

有效性方面，到研究结束时，中位OS为15.9个月（95%CI：8.9-未达到，图2A）。18例（60%）患者的数据不成熟且经过审查。6个月和12个月的OS分别为85.6%（95%CI：65.9%-94.4%）和54.5%（95%CI：32.6%-72.1%）。中位PFS为5.1个月（95%CI：4.2-9.0，图2B），6个月和12个月PFS分别为45.3%（95%CI：26.8%-62.1%）和13.6%（95%CI：3.7%-29.8%）。在完成至少一项肿瘤缓解评估的患者中，11例（36.7%）达到PR，14例（46.7%）达到SD，5例（16.7%）出现PD。在本研究中，ORR为36.7%，而DCR为83.3%。与基线肿瘤大小相比的最佳改变显示在图2C中，图2D描述了总体治疗结果。对于达到客观缓解的患者，缓解持续中位时间6.2个月（95%CI：2.1-未达到）。

 

图2.Kaplan-Meier生存曲线和客观缓解的特征

 

安全性方面，试验期间安全性数据见表2。所有患者均报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的3级或4级TRAE是血小板减少症（33.3%），无治疗相关死亡报告。1例（3.3%）患者因TRAE而停用信迪利单抗，14例（46.7%）患者减少了剂量。最常见的免疫介导的不良事件是甲状腺功能减退（8例；26.7%）。此外，30名患者中有6名（20%）出现了严重的不良事件，但都通过减少剂量和停药而缓解。

 

表2.安全性数据

 

生物标志物分析方面，研究评估了基因突变与临床应答之间的关联。发现36.7%（11/30）的患者含有至少一个染色质重塑复合物基因失活突变，同源重组修复相关基因突变或染色质重塑基因功能缺失突变的患者更能从PD-1单抗联合GC方案中获益。染色质重塑基因突变组和野生型组的ORR分别为63.6%和21.1%（P=0.046），具有染色质重塑基因突变的患者PFS （8.7 vs. 4.2个月；HR=0.37；P=0.021）显著更长，并具有OS更长的趋势（未达到vs.9.8个月；HR=0.47；P=0.21）（图3）。多种免疫相关signature与疗效及预后显著相关。研究还首次在BTC中发现患者基线肿瘤组织中高浸润水平的肥大细胞与更低的应答和更差的生存显著相关。

 

图3. 基因突变与临床应答之间的关联

 

研究结论

 

该研究显示，信迪利单抗联合GC治疗晚期BTC表现出较高的有效率以及可控的安全性。值得一提的是，研究对生物标志物的分析全面深入，揭示了多种具有疗效及预后预测作用的生物标志物，其中首次提出了肥大细胞在BTC免疫治疗疗效中的负向预测作用。

 

END

 

参考文献

 

Sintilimab plus gemcitabine and cisplatin as a first-line treatment for paients with advanced biliary tract cancer: A biomolecular exploratory, phase ll clinical trial. First Author: Zhen-gang Yuan, Department of Oncology,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Shanghai, China ASCO 2023. Poster 4086

 

 

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