ASCO中国之声丨毕锋教授：QL1706（新型抗PD-1和抗CTLA4组合抗体）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌初步显示出更好疗效

—— 作者: 时间:2023-06-03 阅读数: 17

肝癌一线治疗中，自从阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗、Durvaluamb联合tremelimumab治疗方案获批以来，中位OS已有了较大提高，似乎肝癌一线免疫治疗格局已定。但实际上，肝癌患者中有免疫响应的人群有限，免疫治疗仍需进一步探索和提升。在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，四川大学华西医院肿瘤科毕锋教授团队报告的一项多中心、前瞻性、对照性临床研究显示，QL1706（一种新型抗PD-1和抗CTLA-4组合抗体）联合贝伐珠单抗，对比QL1604（抗PD-1单抗）联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌显示出更高的ORR和更长的PFS，并且整体安全性可控。

研究药物

QL1706为一种新型抗PD-1和抗CTLA-4组合抗体，QL1604为抗PD-1单抗。

QL1706中的抗PD-1单抗组分的分子序列、宿主细胞、构建、转染及单克隆筛选过程与QL1604单抗相同。即QL1706是在获得QL1604单克隆的基础上，进一步将抗CTLA-4抗体重组质粒转染至QL1604单克隆中，通过筛选最终获得QL1706单克隆细胞株。临床前已对二者进行过初步的析因分析试验。

研究方法

本研究是一项多中心、开放、Ib/II期临床试验，分为三部分。第一部分为安全性导入期和扩展期。在第二部分，患者随机接受QL1604或QL1706（5 mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。在第三部分，患者接受QL1706（7.5 mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。根据第一部分和第二部分的析因分析研究结果，决定第三部分研究是否启动。纳入患者为经组织病理学或临床诊断确诊的晚期肝细胞癌，疾病不适合根治性手术和/或局部治疗，或在手术和/或局部治疗后出现疾病进展，巴塞罗那（BCLC）分期为B-C期，Child-Pugh肝功能分级为A级与≤7分的B级。主要研究终点为安全性，次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等。

图1.研究设计图

研究结果

至数据截止时间（2022年11月18日），第一部分和第二部分研究共入组76例患者（QL1706组，50例；QL1604组，26例）。两组间患者的基线特征均衡。QL1706组和QL1604组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为86%和88.5%，两组最常见的TRAEs均为蛋白尿（32.0% vs 30.8%），其次为血小板计数降低（26.0% vs 23.1%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（22% vs 19.2%）。治疗相关严重不良事件的发生率分别为16%和23.1%。免疫相关不良事件的发生率为分别50%和19.2%。

在疗效可评估人群中，QL1706组和QL1604组的ORR分别为38.3%（18/47）和15.4%（4/26），DCR分别为74.5%和69.2%。QL1706组和QL1604组的中位无进展生存期（mPFS）分别为6.7个月和5.4个月。中位总生存期尚未达到。

图2. QL1706组和QL1604组的PFS比较（疗效可评价集）

研究者说

免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物，或者PD-(L)1/CTLA-4双免联合具有潜在的协同作用，这一观点在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗及Durvaluamb联合tremelimumab方案中均已得到证实。因此，从机制及疗效结果上推测，如果将PD-(L)1/CTLA-4双免同时联合贝伐珠单抗可能会更进一步提升HCC一线治疗疗效。

我们的这项研究初步验证了这个推测。QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌患者的ORR为38.3%，mPFS为6.7个月，高于对照组QL1604（ORR为15.4%，mPFS为5.4个月）。而且对比已上市的免疫药物，ORIENTE-32试验^[1]信迪力单抗+贝伐珠单抗（ORR为21%，mPFS为4.6个月），IMbrave150试验中国亚组阿替利珠+贝伐珠单抗^[2]（ORR为24.6%，mPFS为5.7个月），以及Durvalumab+Tremelimumab^[3]（ORR为20.1%，mPFS为3.8个月），QL1706联合贝伐珠单抗均显示出优于已上市的PD-(L)1联合贝伐珠单抗的趋势，并且整体安全性可控。

因此，针对晚期肝癌的一线治疗，QL1706双免同时联合贝伐珠单抗，相比PD-1联合贝伐珠单抗可能具有增效作用。另外，基于量-效关系的分析，高剂量组QL1706（7.5 mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗的试验也正在进行中，有望进一步提高治疗效果。

综上，本研究为进一步开展QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的III期临床研究提供了有力的支持，并有望开创肝癌双免疫治疗新格局，期待未来造福更多的晚期肝癌患者。

参考文献

[1] Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347]. Lancet Oncol. 2021;22(7):977-990.

[2] Qin S, Ren Z, Feng YH, Yau T, Wang B, Zhao H, Bai Y, Gu S, Li L, Hernandez S, Xu DZ, Mulla S, Wang Y, Shao H, Cheng AL. Atezolizumab plus Bevacizumab versus Sorafenib in the Chinese Subpopulation with Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Phase 3 Randomized, Open-Label IMbrave150 Study. Liver Cancer. 2021 Jul;10(4):296-308.

[3] Kudo M. Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Surg Nutr. 2022 Aug;11(4):592-596.