编者按

 

药物性肝损伤（DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和严重的药物不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段的现状，是各科临床医师在疾病治疗用药过程中必须面对的问题。

 

在2023年第七届药物性肝损伤国际论坛暨第八届药物性肝损伤全国学术会议期间，《国际肝病》特邀首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授，从临床表现、诊断指标、治疗方案、未来探索等方面，阐述她对于慢性DILI管理的深刻见解。
 

 

《国际肝病》

慢性药物性肝损伤患者通常有哪些表现？哪些患者需警惕发展为慢性DILI？

 

谢雯教授：具备以下4点中的任一种，都要考虑有没有进展为慢性DILI的可能。

 

第一，慢性DILI最显著的标志是转氨酶（ALT）异常持续超过一定的时长。关于时长，在不同的指南以及随着时间的推移，是有所不同的。最初大部分人认可肝功能或转氨酶持续或间接异常超过6个月，现在也有研究认为6个月太短，应适当延长。《中国药物性肝损伤诊治指南》（2023版）把时长确定为6个月以上，6个月里肝功能或转氨酶持续异常或间断反复异常，就要警惕慢性DILI。患者临床表现特点方面，我们还在探寻慢性DILI的预测模型，起病之初转氨酶水平达峰非常快速、下降比较缓慢，就要考虑慢性DILI。

 

第二，转氨酶异常的同时，出现总胆红素升高。总胆红素是肝病科医生非常关注的一个指标，它往往提示肝细胞损伤处于相对严重的阶段，所以总胆红素升高明显时，要警惕慢性DILI的出现。

 

第三，胆汁淤积型DILI转为慢性DILI的概率高于肝细胞损伤型DILI及混合型DILI。胆汁淤积型DILI最重要的特点是胆管酶升高，即碱性磷酸酶（ALP）和 γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高，或者是升高比较明显，或者是下降比较缓慢，需要关注转变为慢性DILI的可能。

 

第四，在整个疾病过程中，具有超敏表现的特异质型DILI和具有自身免疫性肝炎（AIH）表现的特异质型DILI，也需要关注。

 

《国际肝病》

对于慢性DILI的临床诊断，主要参考哪些指标？目前仍存在哪些难点？

 

谢雯教授：第一，慢性DILI基本诊断条件是肝功能异常持续时间超过6个月以上。第二，某些药物导致的慢性DILI发生率比其他药物更高。第三，慢性DILI诊断难点是缺乏特异性预测指标，慢性DILI预测模型的探索尚未取得令人满意的进展。例如，本次会议上Paul B. Watkins教授分享了关于评估DILI严重程度新方法的专题报告，其中，对67例对乙酰氨基酚所致DILI的预测模型R值低于0.75，诊断效能还有待提升，同时病例数也不够多。

 

这份报告带来很多启发，一是“精细”，转氨酶异常持续的时间不是用天、周或年来描述，而是用小时来描述，非常细致；二是对小RNA检测指标的探索；三是关注指标除了ALT还有总胆红素，与我们临床非常接近；四是关注碱性磷酸酶，但模型里未涉及GGT。目前国内外专家都对慢性DILI的预测模型给予关注，但对于取得全球公认的慢性DILI预测模型，无论是预测模型还是特异性诊断标志物，还有很长的路要走。

 

《国际肝病》

停药往往是DILI的首选，但停药也可能加重原有疾病。对于慢性DILI患者，您的总体治疗原则是什么，您通常如何给出治疗方案？

 

谢雯教授：对于药物性肝损伤，停药的重要性等同于病因治疗，所以停用可疑的药物非常重要。但在我国，只用一种药物的患者相对较少，很多患者存在多重用药，究竟哪个药物导致药物性肝损伤？这里存在以下问题。第一，明确致病的“罪魁祸首”较难。第二，中草药往往是组合或复方制剂，如何在多种药物成分中进行归因，过去更多凭借经验来判断，但缺乏真正循证医学证据支持，应该尽量避免。所以，药物性肝损伤的特异性诊断标志物，或者药物与肝穿组织病理间的相关性研究，未来也需更深入的开展。

 

目前，药物性肝损伤发生概率高的两个领域，一是抗结核治疗，二是抗肿瘤治疗，特别是免疫治疗、化疗结合免疫检查点抑制剂等一系列治疗。在多种药物成分中进行归因，非常考验临床医生的技能。如果不能明确归因，规避风险的最好方式就是根据既往经验，初步判断可能是哪一个药物所导致，尽可能不再使用。此外，药物性肝损伤中需要特别避免再激发或避免加重损伤。

 

综上，对必要治疗又不能完全归因于具体药物的情况，尝试性进行治疗方案的调整是非常重要的。

 

《国际肝病》

对于慢性DILI，目前仍存在哪些未被满足的临床需求？能否谈谈您对未来该领域进一步探索的见解？

 

谢雯教授：慢性DILI未满足的临床需求是药物性肝损伤领域最多的。首先，缺乏特异性诊断标志物或预测模型，是首要未被满足的需求。慢性DILI缺乏预测手段，因此不能针对性地进行更积极的处理。其次，应探索哪些药物更容易导致慢性DILI，并对其对应的病理、临床表现进行归类。本次会议上发布的2023版《中国药物性肝损伤诊治指南》中，对慢性药物性肝损伤特征进行了描述，对临床很有帮助。

 

再者，2012年至2014年，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组在全国组织开展了一项回顾性研究，308家单位参加，共收集2万多病例，其中有13%的患者按照第一版《药物性肝损伤诊治指南》（2015版）诊断为慢性药物性肝损伤。那么10年后这些患者恢复情况如何？目前，首都医科大学附属北京地坛医院正在对分中心患者开展前瞻性的跟踪回顾，对慢性药物性肝损伤的最终转归进行深入研究。目前尚未得到最后的结果，希望将来能有一些数据，对临床诊断思路及转归结局的判断提供一定帮助。

 

慢性DILI是药物性肝损伤研究领域任重道远的部分，希望有更多关注药物性肝损伤的同仁们和我们一起将这项工作做得更深入和更持久，并且能得出令人信服的研究结论。

 

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