编者按：从肝炎发展到肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌，是慢性肝脏疾病的自然病程。肝硬化，尤其是失代偿期肝硬化，以及肝癌等终末肝病预后差，严重威胁患者生存。那么能否逆转肝纤维化和肝硬化这一疾病进程呢？虽然目前缺乏国际普遍推荐的抗纤维化或肝硬化药物，但据现有理论基础和临床证据，答案是可以逆转。在此，本文汇总了近年来的逆转肝纤维化或改善肝硬化结局的理论基础和不同治疗策略进展，以供读者学习参考。

 

 

一、理论基础

 

肝纤维化（hepatic fibrosis）是指肝脏内弥漫性、过量的细胞外基质（特别是胶原）沉积，它不是一个独立的疾病，而是许多慢性肝病的共同病理过程。

 

肝脏的急性炎症坏死会导致肝实质细胞减少和纤维结缔组织增生，但是肝实质细胞的数量能够通过再生来恢复，而且过多的细胞外基质被降解，肝组织内细胞与基质成分均恢复正常，因而不发生纤维化。相反，在各种慢性肝脏疾病时，持续或反复的肝实质炎症坏死可导致机体发生修复反应，大量纤维增生同时伴有纤维降解相对或绝对不足，因而细胞外基质大量沉积，即发生肝纤维化。

 

从病理组织学的角度来看，在肝纤维化的基础上，如果病变继续发展并导致肝小叶结构的破坏，则称为肝硬化。必须指出，慢性肝病由肝纤维化到肝硬化是一个连续发展的过程，因此在临床上难以将两者截然分开。

 

近年的基础和临床研究表明，如果能给予有效的病因治疗，或能直接抑制细胞外基质的合成和（或）促进其降解，已经形成的肝纤维化甚至肝硬化是可以逆转的。

 

抗纤维化治疗的目的是减轻纤维化的程度、延缓其进展，甚至逆转其病理过程。抗纤维化的治疗包括两个方面：针对原发病的病因治疗，如抗肝炎病毒、减轻体重、戒酒、抗血吸虫病、祛铁、祛铜等；针对抗肝纤维化本身的治疗，如抑制肝星状细胞（HSC）激活、抑制胶原增生、促进胶原降解等。

 

从既往的抗纤维化临床研究中可以得到两个规律：①如果有效地抑制了致病因素，纤维化可以得到阻断或者好转。这种肝纤维化和肝硬化可以消退的观点分别在动物模型和临床实践中不断得到验证，也在近年来被大多数学者接受和支持。②抗纤维化治疗需要较长的疗程，如果致病因素不去除，短期治疗难以显示有效的作用，因此大多数临床试验的观察为52周甚至更长，而24周或以下的抗纤维化治疗往往难以取得满意的疗效。

 

根据肝纤维化的细胞学发生机制，从针对HSC进行的相应靶点治疗的思路可以通过抑制HSC活化、中和HSC增生及纤维形成和收缩反应、增加纤维基质的降解和刺激HSC的凋亡。近年来发现参与肝纤维化的细胞还包括肝细胞、胆管细胞、库普弗细胞、内皮细胞及各种干细胞、前体细胞等，相关的干预靶点也从TGF-β的经典途径，拓展到了过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、血管紧张素受体、内皮素受体、法尼酯X受体及大麻素受体等新的分子靶点机制。

 

二、治疗探索

 

（一）针对原发病的治疗

 

1

病毒性肝炎相关肝纤维化

 

研究表明，对慢性乙肝患者用替诺福韦酯（TDF）抗病毒治疗后，患者在基线和治疗5年时行两次肝脏穿刺活检，以治疗前后Ishak评分下降≥1分作为逆转的金标准，有74%的肝硬化患者发生逆转。对于代偿期肝硬化患者，经过较长期的抗病毒治疗，失代偿事件、HCC、肝病相关病死率及全因病死率也显著低于未抗病毒组。一项平均随访3.2年的研究结果显示，干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙肝患者，获得持续性应答的患者中有88%同时获得肝组织学改善。

 

2

脂肪性肝病相关肝纤维化

 

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者经过52周的生活方式改善，25%的NASH患者有组织学改善，19%有纤维化逆转。其他疾病如酒精性肝病患者停止饮酒后也会发生组织学纤维化逆转甚至生存率改善。在一些体重指数过高的患者中，采用外科减重手术一年后，34%的患者有纤维化逆转。因此近期的国内外指南均推荐减轻7%～10%的体重有助于改善NASH的纤维化。

 

3

其他病因引起的肝纤维化：

 

如自身免疫性肝炎，可通过使用激素抑制肝脏炎症来改善患者的纤维化程度，甚至达到肝硬化消退的作用。早期抗血吸虫治疗可以有效控制血吸虫性肝纤维化病情的发展。

 

（二）针对HSC活化、纤维增生和降解的治疗

 

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阻止HSC的活化及增殖

 

HSC及胞核表达多种受体，因而其配体-受体结合及其信号转导通路有可能成为抗纤维化治疗的潜在靶点。文献报道血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂、PPAR激动剂、大麻素受体B1拮抗剂、法尼酯X受体拮抗剂、内皮素1受体拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂，均可通过相关信号通路抑制HSC激活从而延缓纤维化进展。

 

PPARγ拮抗剂类吡格列酮、血管紧张素Ⅱ受体1拮抗剂类氯沙坦、大麻素受体B1拮抗剂类利莫那班等正在进行临床试验。值得一提的是奥贝胆酸在已经完成对PBC胆汁淤积改善的临床试验基础上，正在进行对NASH的Ⅲ期临床研究。

 

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抑制纤维增生

 

TGF-β是最重要的促纤维化细胞因子，因此抑制TGF-β的过表达及其活性已成为抗纤维化治疗的重要靶点。CTGF是促纤维化形成的另一重要细胞因子，它可促进HSC增殖、迁移和黏附，并产生过量的细胞外基质。CTGF单克隆抗体FG-3019在多种纤维化疾病中显示出了抗纤维化作用，目前已在进行抗慢性乙肝纤维化Ⅱ期临床试验。

 

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促进肝纤维降解

 

提高基质金属蛋白酶的活性，或者中和其天然拮抗剂金属蛋白酶组织抑制剂的活性，可促进细胞外基质降解。动物实验已证实金属蛋白酶组织抑制剂1通过促进细胞外基质降解抑制肝纤维化形成。此外，赖氨酰氧化酶样蛋白2（LOX-L2）能够促进Ⅰ型胶原和弹性蛋白交联，形成纤维化，因此LOX-L2单抗具有促进纤维化降解作用。单克隆抗体辛妥珠单抗已完成Ⅱ期临床试验。

 

（三）针对保护肝细胞的治疗

 

肝细胞损伤和凋亡是肝纤维化进展的重要因素，因此针对凋亡途径的泛caspase（pan-caspase）抑制剂已经在慢性丙肝、脂肪肝和各种病因肝硬化患者中应用，可以显著降低肝脏转氨酶水平。另外，凋亡信号通路中MAPK激酶家族中的ASK1（apoptosis-signal-regulating kinase 1）可以刺激细胞因子引起的氧化应激，导致肝细胞损伤和凋亡。ASK1抑制剂也正在进行NASH桥接纤维化和肝硬化的临床试验。

 

（四）针对抑制炎症的治疗

 

两个传统药物维生素E和己酮可可碱仍然在探索应用。针对NASH的临床研究对抗氧化药物维生素E是否能改善肝纤维化结果不一致，因此证据尚不充分。己酮可可碱可以抑制TNF-α和其他前炎症因子产生，可改善NASH纤维化，但是对酒精性纤维化作用不明显。

 

两个针对单核-巨噬系统炎症反应的新药。趋化因子CCR2和CCR5可以募集单核-巨噬细胞至肝脏，引起炎症反应和HSC活化，其拮抗剂cenicriviroc（CVC）已经用于NASH和PSC 临床试验。其中，CENTAUR试验已经显示20%的患者治疗1年后纤维化改善。半乳糖凝集素galectin-3主要由巨噬细胞和其他炎症细胞分泌，在炎症时显著升高。动物试验中已经显示有良好的抗纤维化效果。其拮抗剂GR-MD-02正在进行用于NASH纤维化和肝硬化门静脉高压的Ⅱ期临床试验。

 

近期还有研究者用他汀类药物治疗肝硬化。他汀类通过抑制HMG-CoA还原酶降低胆固醇，多个研究提示他汀可以改善肝硬化门静脉高压，甚至减少失代偿发生、HCC发生和病死率，针对NASH和其他病因肝硬化的多项Ⅲ期临床试验正在进行。

 

（五）中医中药治疗

 

肝纤维化和肝硬化在中医属血瘀症的范畴，因此对慢性肝炎及早期肝硬化的治疗则多以活血化瘀为主，兼以益气补虚、养血柔肝或滋补肝肾。国内研究发现，抗肝纤维化比较有效的单味中药有丹参、黄芪、柴胡、桃仁、当归、冬虫夏草、齐墩果酸、葫芦素B等；而各家根据中医理论、临床经验或动物实验研究结果拟定的抗肝纤维化中药方剂，如复方861合剂、扶正化瘀及鳖甲软肝片等均取得了较好的效果。

 

写在最后

 

近年来，随着对肝纤维化发生机制认识的不断深入，特别是对细胞外基质合成与降解的调控有了更多的了解，人们提出了在各环节进行治疗的方法，但目前多数仍处于临床研究阶段。抗纤维化治疗需要多长的疗程，直接抗纤维化治疗能否减少和延缓肝硬化或肝硬化并发症的发生，能否降低原发性肝癌的发生率和病死率，能否改善患者的生活质量？我们相信，随着对肝纤维化病因及发生机制认识的不断深入，有效预防和治疗肝纤维化及肝硬化的目标一定能够实现。

 

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