当前位置:EASL-欧洲肝脏研究协会年会  » 正文
EASL2022丨封波教授团队:低剂量IL-2调节Th17/Treg细胞平衡可能是原发性胆汁性胆管炎的潜在治疗手段
——  作者:    时间:2022-07-11 05:13:55    阅读数: 20

原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)发病隐匿,乏力和瘙痒等症状无特异性,因而常被患者忽视。在无药物干预的情况下,PBC可能进展为肝硬化甚至肝衰竭,给患者和社会带来极大负担。目前PBC唯一一线用药为熊去氧胆酸(UDCA),需要长期甚至终身服药,但约40%的患者对其应答不佳。因此,从疾病发病早期探索其发病机制,尝试寻找新的治疗手段是解决当前PBC治疗困境的重要方向。
 
第57届欧洲肝病研究学会年会(EASL2022)暨2022年国际肝脏大会TM(ILC 2022)上,我国北京大学人民医院封波教授团队介绍了相关研究最新结果:Th17细胞与Treg细胞失衡参与了PBC发病机制,低剂量IL-2处理PBC小鼠模型后,可恢复失衡的Th17与Treg细胞,小鼠血清指标有所改善,肝脏汇管区炎症和胆管上皮细胞增生与破坏有所减轻(摘要编号:OS020)。《国际肝病》特此报道,研究内容分享如下。
 
 
研究背景
 
研究表明免疫紊乱在PBC发病机制中发挥重要作用,其中Th17细胞与Treg细胞是一对发育上相关但功能却相反的免疫细胞,与自身免疫性疾病密切相关。本研究通过建立PBC小鼠模型,观察该模型Th17细胞与Treg细胞的表达情况,并探索低剂量IL-2处理后该模型的免疫细胞、血清生化与肝脏病理变化情况。
 
研究方法
 
通过2辛炔酸与聚肌胞苷酸联合诱导PBC小鼠模型,使用低剂量IL-2处理该模型。造模12周收集小鼠外周血,检测血清生化指标;收集小鼠肝脏,通过流式细胞学方法检测肝脏浸润Th17与Treg细胞情况,使用H&E染色与免疫组化染色观察肝脏病理情况。
 
利用GEO公共数据库分析PBC患者肝脏测序数据,分析UDCA应答良好与应答不佳患者肝脏差异表达基因,进一步探索PBC患者应答不佳机制。
 
研究结果
 
相对于对照组小鼠,PBC小鼠模型肝脏浸润Th17细胞增多,Treg细胞减少(P<0.05);其分泌的细胞因子水平与细胞变化水平趋于一致。PBC小鼠模型血清生化指标ALP水平明显升高(P<0.01);肝脏汇管区淋巴细胞浸润、胆管上皮细胞破坏与增生程度明显加重(见下图)。
 
使用低剂量IL-2处理PBC小鼠模型后,处理组小鼠肝脏浸润失衡的Th17与Treg细胞数量有所恢复(P<0.05);其分泌的细胞因子水平也与细胞变化情况趋于一致。低剂量IL-2处理组小鼠血清生化指标ALP水平有所下降(P<0.05),肝脏汇管区淋巴细胞浸润、胆管上皮细胞破坏与增生程度有所减轻(见下图)。
 
进一步对公共数据库PBC患者肝脏穿刺样本测序数据进行分析,发现肝脏浸润Th17细胞数量增多;与UDCA应答良好患者相比,应答不佳患者差异表达基因富集通路与Th17细胞分化相关(见下图)。
 
图.免疫细胞紊乱参与PBC发病机制及低剂量IL-2处理后的模型改变
 
研究结论
 
Th17细胞与Treg细胞失衡参与了PBC小鼠模型的疾病进展。使用低剂量IL-2处理后,失衡的Th17细胞与Treg细胞有所恢复,并进一步降低血清生化指标,改善肝脏汇管区淋巴细胞浸润与胆管上皮细胞破坏与增生程度,提示低剂量IL-2可能是PBC治疗的一个潜在药物。
 
研究者说
 
低剂量IL-2已经成功应用于多种自身免疫性疾病,多篇研究对其安全性和有效性进行了验证。近期一项临床试验显示,其对类风湿关节炎、强直性脊柱炎等11种自身免疫性疾病均安全有效。在其他的自身免疫性肝病中,如自身免疫性肝炎与原发性硬化性胆管炎小鼠模型中,IL-2可改善模型生化与病理。那么在原发性胆汁性胆管炎中,低剂量IL-2是否可以发挥类似的效果,我们进行了本次研究。
 
近年来,课题组围绕着PBC小鼠模型的构建、发病免疫紊乱机制与潜在的治疗靶点开展了系列研究,其中包括了低剂量IL-2在PBC小鼠模型的探索性研究。本研究在封波教授的指导下完成,结果显示经过低剂量IL-2处理PBC小鼠模型后,可调控使肝脏浸润Th17细胞减少,Treg细胞增多,进而发挥改善生化学、减轻肝脏汇管区淋巴细胞浸润与胆管破坏的作用。此外,通过对UDCA应答不佳PBC患者的肝脏穿刺样本测序结果分析,相较于应答良好者,差异表达基因与Th17细胞分化通路相关,同样提示Th17细胞可能是治疗PBC的一个重要靶点。因此,低剂量IL-2很可能是解决当前PBC治疗困境潜在的有效治疗药物。
 
 
专家简介
 
封波
 
医学博士,主任医师,教授,博士研究生导师,北京大学人民医院肝病科副主任,中华医学会肝病学分会自身免疫性肝病学组委员,北京市肝病学会委员,北京医师协会感染病学分会理事。长期从事病毒性肝炎、自身免疫性肝病的临床和科研工作。近年参加多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金和“十一五”、“十二五”、“十三五”传染病重大专项的研究。参与制定了2014年国家卫健委(时为卫生计生委)行业标准《丙型病毒性肝炎筛查及管理》。在SCI期刊发表论文三十余篇。
 
往期推荐
 
 
 
 
 
 

发表评论

全部评论